治疗乙肝的阿德福韦酯组方药物制造技术

用于治疗乙肝的阿德福韦酯组方药物。本发明专利技术所述的药物由以下成份组成（重量比）：阿德福韦酯１份，Ｘ０．１－２００份（Ｘ＝大黄素，氧化苦参碱，黄芪提取物，叶下珠提取物，三七提取物，水飞蓟素及水飞蓟宾衍生物，川芎嗪及其衍生物和阿魏酸及其衍生物中的任意一种），其余为药用辅料。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药
中治疗乙肝的阿德福韦酯组方药物，具体是由阿德福韦酯1份，大黄素、氧化苦参碱、黄芪提取物、叶下珠提取物、三七提取物、水飞蓟素及水飞蓟宾衍生物、川芎嗪及其衍生物和阿魏酸及其衍生物中的任意一种0.1-200份，配伍组方的药物。
技术介绍
乙型肝炎是由乙型肝炎病毒(HBV)引起的一种严重危害人类健康的疾病。世界上大约有3.5亿慢性HBV携带者，每年大约有100万人死于乙肝病毒引起的疾病，在我国约有1.2亿人是乙肝病毒携带者，现患乙肝2800万，现患率为2770/10万，且三分之一的人会演变成慢性肝炎、肝硬化或肝癌。已确认的6种肝炎病毒中，乙型和丙型肝炎危害性最大，易转化为慢性肝炎，也是肝硬化和原发性肝癌的直接诱因。1998年全世界有200万人死于这两种肝炎病毒引起的肝癌，中国也有30万人死亡，世界卫生组织已把乙肝列为世界第九死因。一旦感染上肝炎，就必须长期不间断服药，我国每年对症治疗各种病毒性肝炎所需医疗费用约300～500亿元人民币。目前乙型肝炎的治疗，主要采用抗病毒、免疫调节、改善肝功能和抗肝纤维化等综合治疗措施。抗病毒治疗来清除HBV是根本的治疗措施。临床观察发现，乙型肝炎病人如仅有肝功能如ALT的好转或恢复正常，而HBV并未消除，此类病人极易复发，且不能阻止肝脏病变的发展。抗HBV药物有干扰素、核苷类似物和免疫调节剂，核苷类药物是近年来抗HBV药物研究的热点，进展很快，阿德福韦酯(adefovir dipivoxil)是FDA批准用于治疗乙肝的抗病毒核苷类似物药物。研究资料表明，阿德福韦酯抗病毒有效率同拉米夫定接近，可用于对拉米夫定耐药的病人，长期用药后(目前已用药两年以上)未发现任何与药物有关的病毒变异现象。但是目前阿德福韦酯仍然存在疗效不够满意，单一的抗病毒作用机理，复发率高和在停药后有25％的慢乙肝病人ALT升高超过正常上限值的10倍以上，潜在的耐药性，对肾脏有潜在的毒性和药价昂贵等问题。大多数慢性肝病都伴有不同程度的肝纤维化的发生，肝纤维化机制十分复杂，抗肝纤维化治疗包括针对病因治疗和针对抗肝纤维化本身的治疗。自Rogking提出肝纤维化是一种可逆性病变以来，由于西医药抗肝纤维化疗效的局限，在肝病治疗中，抗肝纤维化的中药和天然药物应用受到广泛重视。实验和临床研究证明，清热利湿，凉血解毒，活血化淤的中药可阻抑肝纤维化发展，甚至使已形成的肝硬化逆转，并且对HBsAg具有较强的抑制作用；甘寒药物配以酸味药物，既可以清除湿热病毒，抑制病毒复制，又可以改善肝功能和微循环，恢复肝细胞正常代谢； 近年研究显示，苦参、叶下珠等多种中药成份具有不同于核苷类似物的抗乙肝病毒的作用机理；研究表明，大黄素，黄芪提取物，三七提取物，水飞蓟素及水飞蓟宾衍生物，川芎嗪及其衍生物和阿魏酸及其衍生物具有保护肝脏肾脏，缓解药物如核苷类似物对肾脏损害的功能；阿德福韦酯结合中药有效成份的组方药物具有多途径、多层次、多靶点的综合药理学作用，达到协同提高药效的作用，并可降低阿德福韦酯对肾脏的潜在毒副作用，在肝脏疾病治疗中具有显著优势和应用前景。因此，利用核苷类似物阿德福韦酯的抗乙肝病毒作用，结合中药有效成份，开发具有抗病毒、免疫调节、保肝及提高肝功能和抗肝纤维化的中西医结合复方制剂具有积极意义。阿德福韦(adefovir)属开环腺嘌呤磷酸核苷，化学结构为6-氨基嘌呤-9-己氧基甲基磷酸。由于阿德福韦口服后肠道通透性差，生物利用度很低，故将阿德福韦制成亲脂性口服前体药物阿德福韦酯(adefovir dipivoxil)，即阿德福韦的二特戊酰氧亚甲基酯，化学名9-[2-[双(特戊酰氧基甲氧基)磷酰甲氧基]乙基]腺嘌呤，分子式C20H32N5O8P，分子量501.48。该药由美国Gilead Sciences公司开发，于2002年9月20日被FDA批准用于治疗成人慢性乙肝，商品名为Hepsera。1、抗病毒作用机制阿德福韦酯经细胞内激酶磷酸化形成有活性的二磷酸盐。该活性代谢产物可竞争抑制HBV DNA多聚酶，整合阿德福韦进入病毒DNA链，链合成随之终止，从而抑制病毒复制。其所需要的药物浓度仅为0.1mM，远低于抑制人类DNA多聚酶a(1.18mM)、g(0.97mM)的浓度。核苷类似物如拉米夫定或泛昔洛韦，在转化成有活性形式的三磷酸盐之前，需依赖于细胞型或细胞特异的核酸激酶，在细胞内先转化成单磷酸盐的形式。而阿德福韦酯本身含有单磷酸盐基团，较之更易转化，所以与其它核苷类似物比较，阿德福韦对更多的细胞种类有抗病毒的活性。2、药理和毒理口服阿德福韦后，首要的毒性靶器官依次为肾、胃肠道、肝脏和淋巴增生组织(包括骨髓)。大鼠和猴服用阿德福韦酯后，肾毒性是主要的剂量限制相关毒性。剂量10mg/kg，在小鼠中没有发现与阿德福韦相关致癌性，阿德福韦在遗传毒性方面与其他核苷类似物相似。3、动物药代动力学在动物模型中，阿德福韦可分布于大部分组织，其中肠、肝、肾浓度最高，在排除前，阿德福韦不会被代谢。阿德福韦通过肾小球滤过和肾小管分泌相结合的形式由肾脏以原形排泄。4、临床试验目前已在全球进行的阿德福韦酯(10mg/天)治疗慢性HBV感染的III期临床试验公布的阶段性研究结果表明，治疗组和对照组相比，在肝组织学改善、ALT复常、病毒水平下降及HBeAg血清转换等方面均有显著差异，由于阿德福韦对HBV野毒株和拉米夫定或泛昔洛韦耐药株都有很强的抗病毒活性，更重要的是至今在HBV感染者中尚未发现对阿德福韦的耐药变异株，因此阿德福韦有希望成为新的治疗慢性HBV感染的选择。大黄素(Emodin)为蒽醌类，化学结构式1.3.8-三羟基-6-甲基蒽醌，分子式C15H10O5，分子量270.23，橙色针状结晶(乙醇或12mm下减压升化)，熔点256～257℃，几乎不溶于乙醇及碱溶液。主要存在于蓼科，豆科，鼠李科，百合科等植物中，在常用的如大黄、虎帐和何首乌等药材中都作为主要有效成份之一。研究表明大黄素对肝脏的作用(1)大黄素对肝纤维化形成具有治疗作用降低肝纤维化大鼠的血清透明质酸和层粘连蛋白，减少肝组织羟脯氨酸含量，降低肝纤维化分级评分，大黄素通过抑制肝星状细胞增殖从而阻止肝纤维化的形成。(2)大黄素具有保肝作用大黄素可清除自由基，减轻脂质过氧化反应，维持肝细胞结构正常，防止肝细胞损伤导致肝纤维化形成。研究表明大黄素对肾脏的作用(1)大黄素可抑制人肾成纤维细胞。(2)大黄素可应用于治疗糖尿病肾病及延缓慢性肾衰的药，给药剂量为100～200mg/日。能防治糖尿病大鼠肾脏的肥大，纠正其血流动力学异常；能够减轻糖尿病肾病大鼠肾脏的损伤，保护肾功能；能够纠正糖尿病时血脂代谢异常；能够减少糖尿病时肾脏组织中细胞外基质的生长，减缓肾小球的硬化。口服大黄素在肠内易于吸收，2-3小时后血中即达到最高浓度，以后逐渐下降，尿及胆汁在服药后4-8小时即达到高峰，由尿排出可持续2天，在体内的分布以肝肾为最多。氧化苦参碱(oxymatrine)，即苦参素，是苦参碱的N-氧化物，分子式为C15H24N2O2，分子量为264.4。氧化苦参碱是从苦豆子或豆科植物苦参的干燥根中分离出的有效单体，天然提出物中氧化苦参碱占98％以上。氧化苦参碱具有抗乙肝病毒和抗纤维化的双重作用，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.用于治疗乙肝的阿德福韦酯组方药物。本发明所述的药物由以下成份组成(重量比)阿德福韦酯1份，X0.1-200份(X＝大黄素，氧化苦参碱，黄芪提取物，叶下珠提取物，三七提取物，水飞蓟素及水飞蓟宾衍生物，川芎嗪及其衍生物和阿魏酸及其衍生物中的任意一种)，其余为药用辅料。2.根据权利要求1所述用于治疗乙肝的阿德福韦酯组方药物，其特征在于，本发明所述的药物应用于治疗由于乙肝病毒侵染引起的人肝脏疾病。3.根据权利要求1所述用于治疗乙肝的阿德福韦酯组方药物，其特征在于，本发明所述的大黄素、氧化苦参碱和三七提取物分别是指来源于蓼科，豆科，鼠李科，百合科植物的蒽醌类提取物大黄素、来源于中药苦豆子或苦参根的氧化苦参碱(苦参素)和来源于三七的皂甙类提取物三七总皂甙，其中大黄素、氧化苦参碱和三七总皂甙含量分别大于50％。4.根据权利要求1所述用于治疗乙肝的阿德福韦酯组方药物，其特征在于，本发明所述的黄芪提取物是指来源于豆科植物蒙古黄芪或膜荚黄芪干燥根的提取物，内含有氨基酸、微量元素、黄酮、黄芪皂甙和多糖成份；或是指黄芪提取物进一步纯化所得含量大于50％的黄芪总皂甙和含量大于10％的黄芪多糖。5.根据权利要求1所述用于治疗乙肝...

【专利技术属性】
技术研发人员：王少华，
申请(专利权)人：深圳市清华源兴生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：