2-取代-5-(3,4,5-三烷氧基苯基)-1,3,4-噻二唑类衍生物及制备方法和生物活性技术

本发明专利技术公开了一种抗肿瘤和抗植物病毒作用的药物－２－取代－５－（３，４，５－三烷氧基苯基）－１，３，４－噻二唑类衍生物及制备方法和生物活性，是由上列通式表示的化合物及其制备方法。通式中Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］如说明书中所定义。本发明专利技术介绍了以３，４，５－三烷氧基苯甲酰肼、二硫化碳、碱、ＲＸ为原料，以水、甲醇、乙醇、异丙醇、无水乙醇、Ｎ，Ｎ－二甲基甲酰胺、丙酮、二氧六环、二甲亚砜为溶剂，以三乙胺、吡啶、吗啉、哌啶、４－（Ｎ，Ｎ－二甲胺基）吡啶等胺类，及氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠等无机碱为催化剂，经三步合成２－取代－５－（３，４，５－三烷氧基苯基）－１，３，４－噻二唑类衍生物。同时，采用绿色合成工艺，在水溶液中，金属镓、铟、铊、镁、铝、锡或锌做催化剂，经三步合成２－取代－５－（３，４，５－三烷氧基苯基）－１，３，４－噻二唑类衍生物，仍可保持原有的产率或更高。本发明专利技术部分化合物对人体前列腺癌细胞ＰＣ３、胃癌细胞ＢＧＣ－８２３二种癌细胞有较好的抑制活性，在实验用药浓度为１μｍｏｌ／Ｌ时，药剂处理７２ｈ，化合物对ＰＣ３细胞的抑制率可达５０％。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术是具有抗肿瘤和抗植物病毒作用的药物2-取代-5-(3，4，5-三烷氧基苯基)-1，3，4-噻二唑类衍生物及其制备方法。
技术介绍
前人已经报道噻二唑类衍生物具有广泛生理活性，这类化合物具有抗癌、抗细菌、抗病毒、抗痉挛、抗真菌等活性(如文献1.Invidiata，F.R.；Grimaudo，S.；Giamman，P.；Giammanco，L.Farmaco.1996，51，793；文献2.Holla，B.S.；Poojary，K.N.；Kallaraya，B.；Gowda，P.V.Farmaco，1996，51，793；文献3.Pandeya，S.N.；Sriram，D.；Nath，G.；De Clercy，E.Arzneim.-Forsch.-Drug Res，2000，50，55；文献4 Todoulou，O.G.；Papadaki-Valiraki，A.；Filippatos，E.C.；Ikeda，S.；De-Clercq，Eur.J.Med.Chem.1994，29，127；文献5.Zou，X.-J.；Jin，G.-Y.；J.Heterocyclic Chem.2001，38，1993)。没食子酸或焦性没食子酸是从塔拉或五倍子天然产物产生的一类精细化学品，以没食子酸或焦性没食子酸为原料，合成出的异黄酮类衍生物已有一些用作抗癌、抗氧化剂的报道(如文献1.Sopulvcda-Boza，S.；Walizei，G.H.；Rezendo，M.C.；Vasquez，Y.；Mascayano，C.；Mejias，L.SyntheticCommun.2001，31，1933；文献2.Wu，F.-Li.；Wang，J.-Y.；Yan，X.；Hu，W.-X.；Xu，M.Chin.J.Org.Chem.2003，23(sup.pl)，417)，因而受到了人们的广泛关注。1，3，4-噻二唑及其取代衍生物是一类重要的生理活性物质，具有独特抗真菌、抗病毒、杀虫、除草、植物生长调节、防治水稻白叶枯病、柑橘溃疡病、番茄青枯病等活性，还具有消炎、抗菌、抗肿瘤、驱虫、抗血小板凝聚等功能。例如拜尔公司研究开发的Fluthiamide，先正达公司开发的Fluthiacet-methyl，尤其是后者，药后4-15g/ha的施用期，能完全控制玉米和马铃薯中的阔叶杂草，在杀虫剂方面如用于防治卫生害虫的几噻唑，0.5ppm下，7天内100％杀死亚热带粘虫的幼虫。因此，对具有杀菌活性1，3，4-噻二唑化合物的分子设计、合成方法及其生物活性成为绿色新农药及药物研究的一个热点。2000年Patil等(Patil R D，Biradar J S.Indian J.Chem.2000，3913，929-935.)报道了32个含吲哚取代基1，2，4-三唑的1，3，4-噻二唑稠双杂环新化合物。采用平板试验法，药液浓度为100μg/mL，供试细菌S.aureus，B.subtilis，S.species，E.coli，供试真菌为A.niger和C.albicans，这些化合物抑菌活性结果表明部分化合物对S.aureus具有较高抑制活性，而对E.coli均无抑制活性。2002年张艳等(张艳，刘东，戴朝峰.高等学校化学学报，2002，23(10)1882-1886.)报道ω-溴-ω-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯乙酮与2-取代-5-氨基-1，3，4-噻二唑反应，一步合成得到2-烷基/芳基-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-6-苯基-咪唑[2，1-h]-1，3，4-噻二唑，用杯盘培养法测定了所有目标化合物在质量浓度为100μg/mL时对大肠杆菌、枯草杆菌和金黄葡萄杆菌的抑制活性。初步抑菌结果表明，大部分化合物都有一定的抑菌活性，特别是对大肠杆菌和金黄葡萄杆菌表现出明显的活性。同年，张艳等(Zhang Y，Su X W，HuiX P，et.al.Chin.J.Chem.，2002，20168-173.)报道取代苯胺经七步反应合成2-氨基-5-(1-芳基-5-甲基-1，2，3-三唑-4-基)-1，3，4-噻二唑与醋酸酐反应得到目标物。在药剂浓度为100μg/mL，部分化合物表现出抑制B.subhtilis，S.aureus和E.coli活性。2002年曹克广等(曹克广，王忠卫，赵信岐.北京理工大学学报，2002，22(6)761-764)报道以葡萄糖基团对三唑并噻二唑的6-位取代基进行结构修饰，设计合成了8个新化合物3-烷基/芳基-6-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)氨基均三唑并[3，4-b]-1，3，4-噻二唑。用离体平皿法对目标物进行抑菌实验，结果表明部分化合物对黄瓜赤霉、棉花立枯、玉米大斑、苹果黑斑、花生褐斑和小麦赤霉六种植物病害均有不同程度抑制。其中部分化合物在50mg/L药剂浓度下对小麦赤霉病的防效达85％。2003年Jaquith等(Jaquith J B，Villeneure G， Bendreault A，et al.，WO03051890，2003)报道了一类1，3，4-噻二唑稠杂环类化合物，生物活性测试结果表明，其中两个新化合物对由紫杉醇引起的神经损伤保护作用的IC50分别为7μM和5μM，而对碳酸酐酶CA II抑制的IC50则分别为0.25μM和0.217μM。2000年陈寒松等(Chen H S，Li Z M，Chin J.Chem.，2000，18(4)596-602)采用活性拼接法，将吡唑杂环基团引入1，3，4-噻二唑分子中，合成了一系列1，3，4-噻二唑杂环衍生物。在室温下，药剂浓度500mg/L，合成新化合物分别经对黄瓜灰霉病(Botrytis cinere(B.c)、Puccinia tritinia(P.t.)、Sclerstinia sclertioram(S.s))进行杀菌活性测定，其中两个化合物对P.t.，S.s.分别有中等活性抑制活性。2003年Forooumadi等(Forumadi A，Ashraf-AsKari R，Moshaft M H，Emami S.Pharmazie，2003，58，432-433.)在原有研究工作基础上，合成了N-[5-(5-硝基-2-噻吩)-1，3，4-噻二唑基]-哌嗪基喹啉新化合物。体外抑菌生物活性测试结果表明，目标化合物相比喹啉类化合物对革兰氏阳性菌(Gram-positive)微生物有很强和良好生物活性。部分化合物最低抑制的浓度为0.017g/mL，对Staphylococous aureus和Staphylococius epidermidor有较高的生物活性。所有化合物对革兰氏阴性菌(Gram-negative)无活性。2000年毛春晖等(毛春晖，卢艳芬，刘伟鹏等.浙江化工，2000，增刊，18-19.)报道以2-氨基-5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑为原料合成了一类新的(取代)芳氧乙酰胺类化合物。对所合成化合物进行了杀虫、除草、杀菌等活性测试，结果发现，新化合物对小麦白粉病菌有不同程度的抑制，其中一个化合物的抑制率达95％以上。2003年Zamani等(Zamani K，Faghihi K，Mehranjani M S.Po本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）的化合物：＊＊＊（Ⅰ）其中Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］分别为Ｃ１－１０烷基、Ｃ３－８环烷基、Ｃ２－１０链烯基、Ｃ２－１０链炔基；Ｒ↓［４］为氢、Ｃ１－１０烷基、Ｃ３－８环烷基、Ｃ２－１０链烯基、Ｃ ２－１０链炔基、Ｃ１－１０烷基磺酰基、Ｃ２－１０链烯基磺酰基、Ｃ２－１０链炔基磺酰基、Ｃ１－１０烷基亚磺酰基、Ｃ２－１０链烯基亚磺酰基、Ｃ２－１０链炔基亚磺酰基、Ｃ１－１０烷基羰基、Ｃ２－１０链烯基羰基、Ｃ２－１０链炔基羰基、苯基、Ｃ１－１０苯烷基、Ｃ１－１０苯氧烷基、苯亚磺酰基、Ｃ１－１０苯烷基亚磺酰基、苯磺酰基、Ｃ１－１０苯烷基磺酰基、苯羰基、Ｃ１－１０苯烷基羰基、Ｃ１－１０苯羰基烷基、Ｃ５－１４芳香环基、Ｃ５－１４芳香环的Ｃ１－１０烷基、Ｃ５－１４芳香环的Ｃ１－１０氧烷基、Ｃ５－１４芳香环的Ｃ１－１０亚磺酰基、Ｃ５－１４芳香环的Ｃ１－１０磺酰基、Ｃ５－１４芳香环的Ｃ１－１０羰烷基、Ｃ５－１４芳香环的Ｃ１－１０烷羰基、含有１或多个选自Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ和ＳＯ２杂原子的Ｃ５－１４杂芳环基、含有１或多个选自Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ和ＳＯ２杂原子的Ｃ５－１４杂芳环的Ｃ１－１０烷基、含有１或多个选自Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ和ＳＯ２杂原子的Ｃ５－１４杂芳环的Ｃ１－１０氧烷基、含有１或多个选自Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ和ＳＯ２杂原子的Ｃ５－１４杂芳环的Ｃ１－１０烷基亚磺酰基、含有１或多个选自Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ和ＳＯ２杂原子的Ｃ５－１４杂芳环的Ｃ１－１０烷基磺酰基、含有１或多个选自Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ和ＳＯ２杂原子的Ｃ５－１４杂芳环的Ｃ１－１０烷基羰基、含有１或多个选自Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ和ＳＯ２杂原子的Ｃ５－１４杂芳环的Ｃ１－１０羰基烷基，并且上述环状基团上可被１个或多个独立选自下列取代基的基团所取代：（１）羟基，（２）卤原子，（３）腈基，（４）硝基，（５）Ｃ１－６烷基、Ｃ２－６链烯基或Ｃ２－６链炔基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子取代基所取代，（６）Ｃ１－６烷氧基、Ｃ２－６链烯氧基或Ｃ２－６链炔氧基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子取代基所取代，（７）Ｃ１－６烷硫基、Ｃ２－６链烯硫基或Ｃ２－６炔硫基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子取代基所取代，（８）被取代的羰基，所述取代基选自（ｉ）Ｃ１－６烷基，（ｉｉ）氨基，（ｉｉｉ）Ｃ１－６烷基氨基，（ｉｖ）Ｃ１－６烷基氧基，（ｖ）Ｃ１－６烷基硫基，（ｖｉ）Ｃ...

【技术特征摘要】
1.通式(I)的化合物 其中R1、R2、R3分别为C1-10烷基、C3-8环烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基；R4为氢、C1-10烷基、C3-8环烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C1-10烷基磺酰基、C2-10链烯基磺酰基、C2-10链炔基磺酰基、C1-10烷基亚磺酰基、C2-10链烯基亚磺酰基、C2-10链炔基亚磺酰基、C1-10烷基羰基、C2-10链烯基羰基、C2-10链炔基羰基、苯基、C1-10苯烷基、C1-10苯氧烷基、苯亚磺酰基、C1-10苯烷基亚磺酰基、苯磺酰基、C1-10苯烷基磺酰基、苯羰基、C1-10苯烷基羰基、C1-10苯羰基烷基、C5-14芳香环基、C5-14芳香环的C1-10烷基、C5-14芳香环的C1-10氧烷基、C5-14芳香环的C1-10亚磺酰基、C5-14芳香环的C1-10磺酰基、C5-14芳香环的C1-10羰烷基、C5-14芳香环的C1-10烷羰基、含有1或多个选自N、O、S、SO和SO2杂原子的C5-14杂芳环基、含有1或多个选自N、O、S、SO和SO2杂原子的C5-14杂芳环的C1-10烷基、含有1或多个选自N、O、S、SO和SO2杂原子的C5-14杂芳环的C1-10氧烷基、含有1或多个选自N、O、S、SO和SO2杂原子的C5-14杂芳环的C1-10烷基亚磺酰基、含有1或多个选自N、O、S、SO和SO2杂原子的C5-14杂芳环的C1-10烷基磺酰基、含有1或多个选自N、O、S、SO和SO2杂原子的C5-14杂芳环的C1-10烷基羰基、含有1或多个选自N、O、S、SO和SO2杂原子的C5-14杂芳环的C1-10羰基烷基，并且上述环状基团上可被1个或多个独立选自下列取代基的基团所取代(1)羟基，(2)卤原子，(3)腈基，(4)硝基，(5)C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6链炔基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子取代基所取代，(6)C1-6烷氧基、C2-6链烯氧基或C2-6链炔氧基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子取代基所取代，(7)C1-6烷硫基、C2-6链烯硫基或C2-6炔硫基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子取代基所取代，(8)被取代的羰基，所述取代基选自(i)C1-6烷基，(ii)氨基，(iii)C1-6烷基氨基，(iv)C1-6烷基氧基，(v)C1-6烷基硫基，(vi)C3-8环烷基，(9)可被1或2各取代基取代的氨基，所述取代基选自(i)C1-6烷基，(ii)C2-6链烯基，(iii)C2-6链炔基，(iv)C1-6烷基磺酰基，(v)C2-6链烯基磺酰基，(vi)C2-6链炔基磺酰基，(vii)C1-6烷基羰基，(viii)C2-6链烯基羰基，(ix)C2-6链炔基羰基，(10)C1-6烷基磺酰基，(11)C2-6链烯基磺酰基，(12)C2-6链炔基磺酰基，(13)C1-6烷基亚磺酰基，(14)C2-6链烯基亚磺酰基，(15)C2-6链炔基亚磺酰基，(16)甲酰基，(17)C3-8环烷基或C3-8环烯基，(18)巯基。2.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中R1、R2、R3分别为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基。3.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中R4为苯基、吡咯基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、吗啉基、哌嗪基、三嗪基、哌啶基、哒嗪基、嘧啶基、嘌呤基、吡嗪基、萘基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、萘啶基、吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并吡唑基、喹唑啉基、异喹唑啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、二苯并咪唑基、二苯并嘧啶基、二苯并吡啶基、咔唑基，或...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨松，宋宝安，陈才俊，金林红，刘刚，
申请(专利权)人：贵州大学，
类型：发明
国别省市：52[中国|贵州]