一种治疗原发性肝癌的亚砷酸注射液及其制备方法技术

本申请公开了一种治疗原发性肝癌，尤其是中晚期原发性肝癌的亚砷酸注射液及其制备方法，称取１０－８０００重量份三氧化二砷，加入到反应器中，加入质量为三氧化二砷质量１００－５００倍的注射用水，加热煮沸，用ＮａＯＨ溶液调ｐＨ值为８－１２，使三氧化二砷完全溶解，用盐酸调ｐＨ值为３－６，冷却至室温，然后加入注射用水至三氧化二砷重量浓度为１０／１００００００－８／１０００，再用ＮａＯＨ溶液和盐酸溶液调ｐＨ值为４．５－６．５，然后加入等渗物质，罐封，灭菌，即得亚砷酸注射液。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种亚砷酸注射液及其制备方法，该亚砷酸注射可以治疗原发性肝癌，尤其是原发性肝癌中晚期。
技术介绍
砷化合物是自然界天然存在的物质，其作为药物应用已经有很长时间了。其中，人们非常熟悉的一种砷化合物—三氧化二砷，俗称砒霜，是一种剧毒物质，但药理浓度的三氧化二砷对白血病和恶性肿瘤具有良好的治疗效果。经研究发现，三氧化二砷主要通过抑制细胞生长和肿瘤新生血管形成、诱导细胞部分分化和诱导细胞调亡等发挥抗肿瘤作用的。中国杂志《癌症》2002.21(12)1368-1389《三氧化二砷作用机制研究进展》(作者冯春琼、马文丽和郑文岭)、《中国普通外科杂志》2202.4 Vol.11 No.4文章编号为1005-6947(2002)04-0236-03的《三氧化二砷的抗肿瘤作用机制》(作者 陈俊强 李绍森)和中国杂志《天津药学》2002年4月第14卷第2期文章编号为1006-5687(2002)02-0003-03的《三氧化二砷诱导实体瘤细胞调亡的研究进展》对上述机理做了清楚、详细地描述。肝癌，包括原发性肝癌和继发性肝癌(转移性肝癌)。原发性肝癌(以下简称肝癌)是我国常见的恶性肿瘤，由于起病隐匿，确诊时已多属中晚期，治疗效果较差，预后恶劣，是一种严重威胁人们生命健康的疾病。临床上主要通过检测甲胎蛋白(AFP)来诊断肝癌，当AFP＞400μg/L持续4周，通常可诊断为肝癌。我国通用的肝癌临床分期方法是，根据肝癌的临床表现分为三期，即I期，无明确的肝癌症状与体征者；II期介于I期和III期之间者；III期，有黄疸、腹水、远处转移或恶液质之一者。I期肝癌即早期肝癌，大多能手术切除，而且预后较好。II期肝癌即中期肝癌，III期肝癌即晚期肝癌，两者没有手术切除的指征，预后也明显较差。对肝癌的综合治疗主要分为两种其一是已手术治疗为主的综合治疗，这是目前的首选方案。此种方法主要适用于治疗早期肝癌。但是能作手术切除的只是少数，对于不能通过手术切除肝癌的中、晚期肝癌患者，采用非手术疗法的综合治疗，如以栓塞化疗为主的综合治疗、以局部酒精注射疗法为主的综合治疗、以放射为主的综合治疗和以中药为主的综合治疗。放疗和化疗的毒副作用很大，对患者的其他器官损伤较重；酒精注射和中药分别适用于不同情况的肝癌患者。到目前为止，还没有一种治疗原发性肝癌，尤其是原发性晚期肝癌的特效药物。专利号为95108768.1的中国专利公开了一种抗白血病、肝癌和淋巴瘤的注射液，该注射液是将三氧化二砷1-10克和氯化钠8克溶于1000毫升注射用水中，煮沸、过滤、灭菌而成。但是其所公开的注射液对治疗肝癌的公开很泛泛、简单，仅仅公开了该注射液可以用于治疗肝癌，对于原发性肝癌，尤其是中晚期原发性肝癌的治疗详细情况，如使用方法、疗效等，该专利并没有公开。申请号为98813016.5的中国专利申请公开了一种三氧化二砷制剂的制备方法和其用于治疗白血病、淋巴瘤和硬质肿瘤的方法。所述制备方法是将高纯度的固态三氧化二砷溶解在pH＞12的水溶液中，然后用盐酸回滴至pH为8-8.5，过滤、灭菌、封装而成。该专利也仅公开了其所申请保护的氧化二砷制剂可以治疗硬质肿瘤中的一种一肝癌，同样，此申请也完全没有公开该制剂治疗对于原发性肝癌，尤其是中晚期原发性肝癌的治疗详细情况。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提出一种亚砷酸的注射液及其制备方法，该注射液用于治疗原发性肝癌，尤其是原发性肝癌中晚期。本专利技术的主要构思是基于现有技术，改进亚砷酸注射液的制备工艺，提出一种新的制备方法，制成一种新的亚砷酸注射液；本专利技术人通过大量的工作发现该注射液对于原发性肝癌，尤其是中晚期原发性肝癌具有良好的治疗效果。下面进一步详细描述本专利技术的技术方案。称取10-8000，优选100-2000重量份三氧化二砷，加入到反应器中，然后加入质量为三氧化二砷质量100-500倍的注射用水，加热煮沸，用NaOH溶液调pH值为8-12，使三氧化二砷完全溶解，然后用盐酸调pH值为3-6，冷却至室温，然后加入注射用水至三氧化二砷重量浓度为10/1000000-8/1000，优选100/1000000-2/1000，再用NaOH溶液和盐酸溶液调pH值为4.5-6.5，罐封，灭菌，即得亚砷酸注射液。生产大容量注射液时，也可以在调pH值为4.5-6.5后，加入等渗物质，如0.9％重量的氯化钠溶液或5％重量的葡萄糖溶液，等渗物质的重量占药液总量的0.8-1.0％，再罐封、灭菌，可以防止使用时产生溶血。所述三氧化二砷为高纯物质，优选其纯度高于99.9％。使用时，根据需要量，将该注射液加入到等渗溶液，如0.9％氯化钠溶液或5％葡萄糖溶液中，给患者静脉滴注或肌肉注射。本专利技术中，通过调节pH值8-12，提高三氧化二砷的溶解性，再调节pH值为3-6后稀释，使得溶质仍以亚砷酸形式存在，从而不会产生三氧化二砷沉淀，最后调节溶液pH值为4.5-6.5，使有效成分三氧化二砷以亚砷酸的形式稳定存在，避免了酸度过高导致的影响注射液的药用效果问题，专利技术人通过大量试验证明上述条件所达到效果最好；而且通过调节pH值，使发应体系稳定，容易调控，从而提高生产效率。本专利技术人通过试验得到如下结果，使用专利号为95108768.1公开的方法制备三氧化二砷注射液，制备过程平均需时间8小时左右，而使用本专利技术方法仅需4小时左右。可见，本专利技术提出的制备方法，能缩短生产周期，使生产效率提高1倍。本专利技术人通过大量临床工作发现本注射液对原发性肝癌，尤其是原发性肝癌中晚期具有良好的治疗效果。本专利技术的亚砷酸注射液在南京八一医院全军肿瘤中心、黑龙江省肿瘤医院和大连医科大学第一附属医院等地做了临床试验，结果如下一、观察和评价亚砷酸注射液治疗原发性肝癌的近期疗效和不良反应1.试验单位南京八一医院全军肿瘤中心2.试验方法选择23例中晚期原发性肝癌患者，仅使用本专利技术提出的三氧化二砷注射液治疗，取7-8mg/m2(体表面，下同)该注射液，加入生理盐水或5％葡萄糖液500mL，静脉滴注3-4小时，1次/天，连续治疗14天，间歇7-14天，为一个周期。联系治疗2个周期后进行评价，对于病情完全缓解、部分缓解、微效和无变化的患者继续治疗，直到病人不能耐受或病情进展，对于治疗过程中病情进展可以停药。3.病例选择入选标准(1)病理组织学或细胞学检查证实为原发性肝癌患者；对未取得病理学依据者，需有影像学+AFP检查，符合全国统一的临床诊断标准；(2)无法手术的原发性肝癌病人 (3)对可观察病灶或转移灶未进行化疗(包括肝动脉介入)和放疗的病人；(4)有可测量和可评价的客观观察指标；(5)年龄在18岁-65岁；(6)KPS(按医学统计，下同)评分≥50分；(7)预计生存期≥3个月；(8)治疗前心功能、肝功、肾功和血象基本正常；(9)获得患者知情同意；(10)有随访可能。排除标准(1)妊娠及哺乳妇女；(2)对砷制剂过敏者；(3)一月内做过其他抗肿瘤治疗的病人；(4)心、肝、肾功能不全；(5)严重皮肤病患者；(6)合并脑转移；(7)有腹水的病人；(8)严重的中枢和外周神经患者。评价时剔除病例的标准(1)未按入选标准继研究方案入组及完成治疗者；(2)同时合并有肝动脉灌注栓塞化疗或放疗者；(3)因严重毒副反应不能完成治疗，中本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗原发性肝癌的亚砷酸注射液，其特征在于，该注射液含有亚砷酸水溶液，其中的亚砷酸含量折合成三氧化二砷重量占注射液总重量的１０／１００００００－８／１０００，并且该注射液的ｐＨ值为４．５－６．５。

【技术特征摘要】
1.一种治疗原发性肝癌的亚砷酸注射液，其特征在于，该注射液含有亚砷酸水溶液，其中的亚砷酸含量折合成三氧化二砷重量占注射液总重量的10/1000000-8/1000，并且该注射液的pH值为4.5-6.5。2.如权利要求1的亚砷酸注射液，其特征在于，亚砷酸含量折合成三氧化二砷重量占注射液总重量的100/1000000-2/1000。3.一种如权利要求1亚砷酸注射液的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤称取10-8000重量份三氧化二砷，加入到反应器中，加入质量为三氧化二砷100-500倍的注射用水，加热煮沸，用NaOH溶液调pH值为8-12，使三氧化二砷完全溶解，用盐酸调pH值为3-6，冷...

【专利技术属性】
技术研发人员：周晋，马满玲，
申请(专利权)人：哈尔滨伊达药业有限公司，
类型：发明
国别省市：93[中国|哈尔滨]