本发明专利技术涉及一种结合化疗热疗应用的抗肿瘤纳米热敏靶向药物载体。本发明专利技术的纳米热敏靶向药物载体采用嵌段共聚物胶束，是两亲性嵌段共聚物，疏水片段形成内核，亲水片段形成外壳，外壳围绕内核，亲水片段物质是热敏多聚物，低临界溶解温度在３７°－４２°，构成疏水片段的物质是聚乳酸。本发明专利技术解决了现有化疗热疗联合应用治疗肿瘤时，化疗药物肿瘤组织分布低的缺陷，避免了化疗药物对人体正常组织细胞的损害；解决了现有技术中化学键结合带来的化疗药物活性改变的缺陷，也解决了非化学键结合带来的ＬＣＳＴ低于人体正常温度而导致化疗药物载体在人体内不能起到热靶向作用的难题。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种药物载体，特别涉及一种结合化疗热疗应用的抗肿瘤纳米热敏靶向药物载体。
技术介绍
现阶段，治疗肿瘤的传统方法之一是化疗，常规方式的化疗对肿瘤缺乏特异性，其毒副作用导致应用受到限制。如果降低给药剂量，可以减轻毒副作用，但又会降低对肿瘤的控制作用。热疗也是治疗肿瘤的一种方法，通过加热使肿瘤组织达40-43℃，引起肿瘤细胞组织生长受阻和死亡。早期的热疗只是应用于浅表肿瘤的治疗，以后由于深部射频和全身热疗设备的应用，热疗得到广泛应用。在临床实践中，热疗常作为辅助疗法，与化疗、放射性治疗联合应用可得到更好的治疗肿瘤的效果，其机理是导致肿瘤血管畸形至热聚积、损害膜结构、DNA、RNA合成障碍、引起细胞凋亡等。目前，化疗与热疗结合在临床应用中比较普遍。对于特定的化疗药物而言，热疗促进化疗药物进入肿瘤细胞，促进化疗药物诱发肿瘤细胞凋亡，热疗可在肿瘤组织中心部位达到较高温度，使其在酸性环境下更易诱发肿瘤组织细胞凋亡，肿瘤周边部位血供较多，对周边部位化疗就具有优势，因此热化疗结合可覆盖肿瘤病灶的全部。已经知道的可以与热疗发挥协同作用的化疗药物有铂类、拓扑异构酶II抑制剂、拓扑异构酶I抑制剂、键择、紫杉醇、长春花碱、丝裂霉素等。采用这种热疗与化疗结合的方法治疗胃癌腹腔种植转移、胰腺癌、肝癌、大肠癌等均有一定的疗效。然而，在热疗与化疗结合中，化疗药物对人体的毒副作用依然没有得到解决，而且要保证化疗药物完全到达热疗的肿瘤组织是非常困难的。在本专利技术之前，已有研究者以N-异丙基丙烯酰胺为原料制备热敏性载体，但其构建的载体低临界溶解温度(简称LCST)低于37℃，这样在进入人体(人体正常温度37℃)后热敏多聚物已经发生相变，无法达到靶向输送释药的目的。此外，也有人构建了N-异丙基丙烯酰胺类共聚物及通过基因转染制得的人工弹性蛋白样多肽类载体，LCST达到所需要求(42℃左右)，该载体与阿霉素结合，获得了一定的靶向效果，即在热疗方法配合下，将化疗药物通过载体输送到肿瘤组织细胞处再释放，使其发挥治疗效果，并保证在输送过程中未达到肿瘤组织细胞处时化疗药物不释放，从而减少化疗药物的毒副作用。但是，这种方法所构建的载体需要通过化学键与阿霉素结合，不仅合成本身就比较困难，难易推广应用到其他化疗药物，而且通过化学键结合的方式极易改变化疗药物本身的活性，影响化疗药物控制肿瘤的治疗作用。
技术实现思路
本专利技术的目的就在于克服上述缺陷，专利技术一种结合化疗热疗应用的抗肿瘤纳米热敏靶向药物载体。本专利技术的技术方案是结合化疗热疗应用的抗肿瘤纳米热敏靶向药物载体，其主要技术特征在于纳米热敏靶向药物载体采用嵌段共聚物胶束，为两亲性嵌段共聚物，其中疏水片段形成内核，亲水片段形成外壳，外壳围绕内核，构成亲水片段的物质是热敏多聚物，其低临界溶解温度在37°-42°，构成疏水片段的物质是聚乳酸。本专利技术的优点和效果在于在化疗、热疗联合应用中，纳米靶向药物载体中的亲水片段作为外壳包裹疏水片段内核形成两亲性嵌段共聚物胶束，由于亲水片段热敏多聚物(聚合物)的低临界溶解温度(LCST)高于37℃，又低于热疗后肿瘤组织温度42℃，因此亲水片段在人体正常温度37℃(低于LCST)下，可将疏水片段输送到肿瘤组织细胞处，而肿瘤组织细胞在热疗作用下，温度高于37℃，一般在40℃左右，亲水片段热敏多聚物结构发生改变，成为疏水性物质并在肿瘤组织部位聚集，与周围组织发生作用，使疏水片段作为载体所携带的化疗药物在肿瘤组织细胞处释放，达到靶向释放药物的目的。本专利技术解决了现有化疗热疗联合应用治疗肿瘤时，化疗药物肿瘤组织分布低的缺陷，避免了化疗药物对人体正常组织细胞的损害；解决了现有技术中化学键结合带来的化疗药物活性改变的缺陷，也解决了非化学键结合带来的LCST低于人体正常温度而导致化疗药物载体在人体内不能起到热靶向作用的难题。附图说明图1——不同温度下测量载体粒径图。具体实施例方式载体粒径范围在两百纳米以下，有利于在体内长期循环而不被清除。亲水片段采用分子量为15000以下，低于人体肾域，可通过肾脏排出体外。疏水片段采用的是聚乳酸物质，为生物可降解材料，水解后对人体无毒性。其他具有相同或类似特性的物质也可采用。亲水片段是自由基共聚反应以N-异丙基丙烯酰胺(NIPAAm)和丙烯酰胺(Aam)为单体聚合，形成共聚物poly(NIPAAm-co-Aam)，其反应方程式为 化疗药物被疏水片段作为载体包裹。在亲水片段的末端通过开环聚合接上疏水片段，反应方程式为 嵌段共聚物中亲水片段分子量大于疏水片段，使其很容易在水溶液中自发形成胶束，其疏水片段互相缠绕形成疏水性“内核”，而亲水片段则环绕在外，形成柔韧的亲水性“外壳”。疏水性内核作为化疗药物的载体为疏水性化疗药物提供一个稳定的微环境，亲水性外壳使胶束可以稳定地存在于水溶液或体液中。其低临界溶解温度LCST高于37℃，低于热疗后肿瘤组织温度大约42℃。生理条件下，水分子与聚合物之间通过氢键相互作用，使聚合物链呈伸展状态，高亲水性，可溶于水，且亲水片段长度大于疏水片段，因此亲水片段的热敏多聚物(聚合物)所构成的亲水性外壳使胶束稳定地存在于水溶液或体液中，保护载体在体内长期循环而不被机体清除；一旦到达加热肿瘤组织，温度高于LCST，氢键破裂，聚合物疏水基团间的作用力占优势，聚合物链皱缩，水分子从聚合物中被挤出，聚合物沉淀，成为高疏水性、不溶于水的物质，即聚合物的结构发生变化，成为疏水性物质并相互聚集沉淀；所载化疗药物得以在肿瘤组织处释放，从而达到治疗肿瘤的目的和作用，同时避免了化疗药物对人体正常组织细胞的损害。由于热靶向本身没有组织器官特异性，本载体对药物选择性大，使得本专利技术适用范围广。本专利技术的药物载体可以输送多种治疗肿瘤的化疗药物，如紫杉醇、多烯紫杉醇等。多聚物相对分子量及LCST对聚N-异丙基丙烯酰胺/聚丙烯酰胺共聚物及聚N-异丙基丙烯酰胺/聚丙烯酰胺/聚D，L-丙交酯分别进行相对分子量及LCST测量。结果如表1。聚合物分子量及LCSTMwMnMw/Mn LCST Poly(NIPAAM-co-Aam)8100 3300 2.404 8.0Poly(NIPAAM-co-Aam)-b-PLA 14700 4800 3.0641.5载体粒径及表面形态空白载体粒径为83.3±4.3nm，多分散性0.122±0.025。如图1所示，显示的是不同温度下测量载体粒径。本专利技术的保护范围并不局限于本实施例的描述。本文档来自技高网...
【技术保护点】
结合化疗热疗应用的抗肿瘤纳米热敏靶向药物载体，其特征在于纳米热敏靶向药物载体采用嵌段共聚物胶束，为两亲性嵌段共聚物，其中疏水片段形成内核，亲水片段形成外壳，外壳围绕内核，构成亲水片段的物质是热敏多聚物，其低临界溶解温度在３７°－４２°，构成疏水片段的物质是聚乳酸。
【技术特征摘要】
1.结合化疗热疗应用的抗肿瘤纳米热敏靶向药物载体，其特征在于纳米热敏靶向药物载体采用嵌段共聚物胶束，为两亲性嵌段共聚物，其中疏水片段形成内核，亲水片段形成外壳，外壳围绕内核，构成亲水片段的物质是热敏多聚物，其低临界溶解温度在37°-42°，构成疏水片段的物质是聚乳酸。2.根据权利要求1所述的结合化疗热疗应用的抗肿瘤纳米热敏靶向药物载体，其特征在于亲水片段的分子量是在15000以下。3.根据权利要求1所述的结合化疗热疗应用的抗肿瘤纳米热敏靶向药物载体，其特征在于疏水片段为生物可降解材...
【专利技术属性】
技术研发人员：丁义涛，杨觅，刘宝瑞，
申请(专利权)人：南京大学医学院附属鼓楼医院，
类型：发明
国别省市：84[中国|南京]
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