双相性精神障碍和相关症状的治疗制造技术

本发明专利技术涉及一种与哺乳动物包括人类的双相性精神障碍有关的治疗方法，该治疗包括快速循环双相性精神障碍的治疗、选自急性躁狂和抑郁症的双相性精神障碍症状的治疗、情绪稳定化治疗；预防双相急性发作复发的治疗、和与双相性精神障碍有关的自杀想法和倾向的治疗的治疗方法，包括给予所述哺乳动物有效量的式（Ⅰ）的化合物，或其药学可接受的酸加成盐，其中Ａｒ、ｎ、Ｘ和Ｙ如说明书中所定义。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及哺乳动物包括人类中的双相性精神障碍的治疗。更具体地说，本专利技术涉及哺乳动物包括人类中的快速循环双相性精神障碍的治疗，和双相性精神障碍症状的治疗，这种症状选自急性躁狂和抑郁症。本专利技术还涉及使患有双相性精神障碍的人的情绪稳定的治疗方法。本专利技术进一步涉及在患有双相性精神障碍的人中预防双相急性发作复发的方法。本专利技术进一步涉及患有双相性精神障碍的人的自杀想法和倾向的治疗。本专利技术还涉及如下面定义的式I的哌嗪基-杂环化合物，例如齐拉西酮(ziprasidone)的新的治疗用途。
技术介绍
本专利技术的式I的哌嗪基-杂环化合物公开在美国专利U.S.4,831,031和4,883,795中，两者都与本申请一样被转让。这种化合物的某些治疗公开在美国专利U.S.6,127,373、6,245,766和6,387,904中，所有这些也都与本申请一样被转让。将列于本段中的专利以其全部引入本公开中作为参考。
技术实现思路
本专利技术涉及如下面所定义的式I的哌嗪基-杂环化合物在治疗哺乳动物包括人类的双相性精神障碍的方法中的用途。具体地说，本专利技术涉及哺乳动物包括人类中的快速循环双相性精神障碍的治疗方法，和双相性精神障碍症状的治疗方法，这种症状选自急性躁狂和抑郁症；使患有双相性精神障碍的人的情绪稳定的治疗方法；预防患有双相性精神障碍的人双相急性发作复发的治疗方法；治疗患有双相性精神障碍的人的自杀想法和倾向的方法；这种治疗包括给予药学有效量的式I的化合物 或其药学可接受的酸加成盐，其中Ar是苯并异噻唑基或其氧化物或二氧化物，每个任选被一个氟、氯、三氟甲基、甲氧基、氰基、硝基或萘基取代，所述萘基任选被氟、氯、三氟甲基、甲氧基、氰基或硝基取代；喹啉基；6-羟基-8-喹啉基；异喹啉基；喹唑啉基；苯并噻唑基；苯并噻二唑基；苯并三唑基；苯并噁唑基；苯并噁唑酮基(benzoxazolonyl)；吲哚基；任选被一或两个氟取代的茚满基，任选被1-三氟甲基苯基取代的3-吲唑基；或酞嗪基；n是1或2；X和Y与相连接的苯基一起形成喹啉基；2-羟基喹啉基；苯并噻唑基；2-氨基苯并噻唑基；苯并异噻唑基；吲唑基；2-羟基吲唑基；吲哚基；螺；任选被一至三个(C1-C3)烷基、或一个氯、氟或苯基取代的羟吲哚基(oxindolyl)，所述苯基任选被一个氯或氟取代；苯并噁唑基；2-氨基苯并噁唑基；苯并噁唑酮基(benzoxazolonyl)；2-氨基苯并噁唑啉基；苯并噻唑酮基；苯并咪唑酮基；或苯并三唑基。在一个具体的实施方案中，本专利技术涉及哺乳动物包括人类中的快速循环双相性精神障碍的治疗方法，双相性精神障碍症状的治疗方法，这种症状选自急性躁狂和抑郁症；使患有双相性精神障碍的人的情绪稳定的治疗方法；防止患有双相性精神障碍的人双相急性发作复发的治疗方法；治疗患有双相性精神障碍的哺乳动物的自杀想法和倾向的方法；这种治疗包括给予所述哺乳动物有效量的齐拉西酮5-(2-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪基)乙基)氯氧化吲哚，或其药学可接受的酸加成盐。除非另有陈述，本文中使用的术语“齐拉西酮”包括化合物齐拉西酮(在前述段落中命名)的游离碱和其所有药学可接受的盐。药学可接受的加成盐包括但不局限于式I化合物的盐，例如甲磺酸盐、乙磺酸盐和盐酸盐，还有其它的盐，也可以包括这些盐的多晶型物。在本专利技术的又一个方面，在开始给予式I化合物例如齐拉西酮的约96小时之内，如上所述的治疗改善了患有双相性精神障碍病人的症状，或视情况而定可以改善与上述双相性精神障碍有关的症状。然而，可以更加快速地实现这种改善，也就是说在给予式I化合物例如齐拉西酮之后的约24至约96小时之内。在本文中使用的术语“治疗”是指逆转、减轻、抑制这样的术语所应用的病症或状况的进程，或预防这样的术语所应用的病症或状况，或一或多种这样的状况或病症的症状。本文中使用的术语名词“治疗”，是指治疗的行为，如以上的“治疗”所定义。本文中使用的术语“药学有效量”是指足以治疗哺乳动物包括人类的快速循环双相性精神障碍、选自急性躁狂和抑郁症的双相性精神障碍的症状(视情况而定)；实现情绪稳定化；防止双相急性发作复发；和治疗自杀想法和倾向的化合物的量。如在DSM-IV中所提供的，快速循环的双相性精神障碍的说明书可被用于双相I障碍或双相II障碍。快速循环双相性精神障碍的基本特征是在前12个月期间出现四或更多次情绪急性发作。“选自急性躁狂和抑郁症的双相性精神障碍的症状”分别指可能与双相性精神障碍的躁狂急性发作或抑郁急性发作有关的一或多种症状，视情况而定。本文中使用的“情绪稳定”是指抑制躁狂症状和抑郁症状，以维持所治疗患者的情感正常的状态。本文中使用的术语“复发预防”是指防止曾经经受至少一种同类急性发作的患者的同一种急性发作的再发生。“复发预防”的例子是防止以前经受过一或多种躁狂急性发作的患者的躁狂急性发作的再发生。“自杀想法和倾向”的治疗是指抑制患有双相性精神障碍患者的自杀构思过程，进一步的目的是抑制自杀的企图。在本专利技术方法的实践中，治疗优选包括给予式I的化合物，其中Ar是苯并异噻唑基，n是1。优选X和Y与同它们相连接的苯基一起形成任选被氯、氟或苯基取代的氧化吲哚。在又一个更加具体的本专利技术方法的实施方案中，所给予的化合物是其中Ar是萘基和n是1的化合物。本文中所指的精神病学障碍和症状对于本领域技术人员是已知的，并在技术认可的医学教科书例如Diagnostic and StatisticalManual of Mental Disorders，第四版，American PsychiatricAssociation，1994(DSM-IV)中给出定义，将其全部引入本文中作为参考。专利技术的详细说明式I的哌嗪基-杂环化合物可以通过在美国专利US4,831,031和4,883,795中所描述和涉及的一或多种合成方法制备。将美国专利US4,831,031和4,883,795以其全部引入本文中作为参考。式I的化合物可以通过如下的式II的哌嗪与式III的化合物反应来制备 其中Hal是氟，氯，溴或碘。此偶合反应通常在极性溶剂例如低级醇例如乙醇、二甲基甲酰胺或甲基异丁基酮中，并在弱碱例如叔胺碱例如三乙胺或二异丙基乙胺的存在下进行。优选，反应在催化量的碘化钠、和盐酸盐的中和剂例如碳酸钠的进一步存在下进行。优选反应在所使用溶剂的回流温度下进行。式II的哌嗪衍生物可以通过本领域已知的方法制备。例如，可以通过式ArHal的芳基卤，其中Ar如以上所定义，Hal是氟、氯、溴或碘，与哌嗪在烃熔剂例如甲苯中、在大约室温至回流温度下反应约半小时至24小时来实现制备。另外，式II的化合物可以通过加热式ArNH2的氨基取代的芳基化合物与仲胺，使其环化形成连接于芳基Ar的哌嗪环，其中Ar如以上所定义。式III的化合物可以使用已知的方法制备。例如，化合物(III)可以通过如下的卤代乙酸或卤代丁酸与式IV的化合物反应来制备，其中取代的卤素是氟、氯、溴或碘。 其中X和Y如以上所定义且m为1或3。然后在氮气氛下还原化合物(V)，例如用三乙硅烷和三氟乙酸，形成化合物(III)。当Ar是苯并异噻唑基的氧化物或二氧化物时，在酸条件及低温下，将相应的苯并异噻唑基氧化。所使用的酸优选硫酸和硝酸的混合物。式I化合物的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗需要这种治疗的哺乳动物的快速循环双相性精神障碍的方法，包括给予所述哺乳动物药学有效量的下式的化合物：＊＊＊或其药学可接受的酸加成盐，其中Ａｒ是苯并异噻唑基或其氧化物或二氧化物，每个任选被一个氟、氯、三氟甲基、甲氧基、氰基、硝基或萘基取代，所述萘基任选被氟、氯、三氟甲基、甲氧基、氰基或硝基取代；喹啉基；６－羟基－８－喹啉基；异喹啉基；喹唑啉基；苯并噻唑基；苯并噻二唑基；苯并三唑基；苯并噁唑基；苯并噁唑酮基；吲哚基；任选被一或两个氟取代的茚满基，任选被１－三氟甲基苯基取代的３－吲唑基；或酞嗪基；ｎ是１或２；并且Ｘ和Ｙ与同它们相连接的苯基一起形成喹啉基；２－羟基喹啉基；苯并噻唑基；２－氨基苯并噻唑基；苯并异噻唑基；吲唑基；２－羟基吲唑基；吲哚基；螺；任选被一至三个（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷基、或一个氯、氟或苯基取代的羟吲哚基，所述苯基任选被一个氯或氟取代；苯并噁唑基；２－氨基苯并噁唑基；苯并噁唑酮基；２－氨基苯并噁唑啉基；苯并噻唑酮基；苯并咪唑酮基；或苯并三唑基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2003-5-16 60/471,4501.一种治疗需要这种治疗的哺乳动物的快速循环双相性精神障碍的方法，包括给予所述哺乳动物药学有效量的下式的化合物 或其药学可接受的酸加成盐，其中Ar是苯并异噻唑基或其氧化物或二氧化物，每个任选被一个氟、氯、三氟甲基、甲氧基、氰基、硝基或萘基取代，所述萘基任选被氟、氯、三氟甲基、甲氧基、氰基或硝基取代；喹啉基；6-羟基-8-喹啉基；异喹啉基；喹唑啉基；苯并噻唑基；苯并噻二唑基；苯并三唑基；苯并噁唑基；苯并噁唑酮基；吲哚基；任选被一或两个氟取代的茚满基，任选被1-三氟甲基苯基取代的3-吲唑基；或酞嗪基；n是1或2；并且X和Y与同它们相连接的苯基一起形成喹啉基；2-羟基喹啉基；苯并噻唑基；2-氨基苯并噻唑基；苯并异噻唑基；吲唑基；2-羟基吲唑基；吲哚基；螺；任选被一至三个(C1-C3)烷基、或一个氯、氟或苯基取代的羟吲哚基，所述苯基任选被一个氯或氟取代；苯并噁唑基；2-氨基苯并噁唑基；苯并噁唑酮基；2-氨基苯并噁唑啉基；苯并噻唑酮基；苯并咪唑酮基；或苯并三唑基。2.一种治疗需要这种治疗的哺乳动物的选自急性躁狂、抑郁症、和自杀想法或自杀倾向的双相性精神障碍的方法，该方法包括给予所述哺乳动物药学有效量的下式的化合物 或其药学可接受的酸加成盐，其中Ar是苯并异噻唑基或其氧化物或二氧化物，每个任选被一个氟、氯、三氟甲基、甲氧基、氰基、硝基或萘基取代，所述萘基任选被氟、氯、三氟甲基、甲氧基、氰基或硝基取代；喹啉基；6-羟基-8-喹啉基；异喹啉基；喹唑啉基；苯并噻唑基；苯并噻二唑基；苯并三唑基；苯并噁唑基；苯并噁唑酮基；吲哚基；任选被一或两个氟取代的茚满基，任选被1-三氟甲基苯基取代的3-吲唑基；或酞嗪基；n是1或2；并且X和Y与同它们相连接的苯基一起形成喹啉基；2-羟基喹啉基；苯并噻唑基；2-氨基苯并噻唑基；苯并异噻唑基；吲唑基；2-羟基吲唑基；吲哚基；螺；任选被一至三个(C1-C3)烷基、或一个氯、氟或苯基取代的氧化吲哚基...

【专利技术属性】
技术研发人员：EL小吉勒，E哈里甘，JH赫姆，SJ罗马诺，TF斯格，
申请(专利权)人：辉瑞产品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]