缓释的生物粘附口含片制造技术

一种生物粘附片，其中活性成分可以被保护免受水分或周围环境的影响，由此保护其避免被代谢或潮湿、酶、或ｐＨ作用导致的其它降解的影响，并且仅以有控制的速率提供生物利用度。活性成分可以在生产过程中被保护免受水分影响，更重要的是可以在患者服用片剂后仍被保护免受水分和周围腐败环境的影响，并且仅以缓慢和有控制的速率释放。通过这种逐渐水化的方法，使活性成分在给药后若干小时仍处于被保护状态。而且通过这种逐渐水化的方法，实现控制和缓慢释放，因为只有片剂水化部分中的活性成分被吸收（生物利用性）。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
缓释的生物粘附口含片的制作方法本申请是中国国家申请号为99812200.9、PCT国际申请日为1999年8月24日、专利技术名称为《缓释的生物粘附口含片》的申请的分案申请。
技术介绍
专利
本专利技术涉及一种活性成分缓释和控释的生物粘附、生物侵蚀片。更具体地说，本专利技术涉及一种粘附到体腔壁的逐渐水化片、其活性成分缓慢释放，但不因代谢、或因潮湿、酶或pH作用导致活性成分提前降解。相关领域的描述药品通常经口腔消化、鼻腔喷洒或注射多剂量给药，这些给药方式已证明对需要长期稳定地将活性成分输送到血流中的患者来说是无效的。对于需要在睡眠时间给药的患者尤其困难。对于这些患者，曾描述过使用静脉内的静脉线、缓慢溶解丸和栓剂或透皮贴膏。然而，IV的不方便和不舒适、一些消化的活性成分经胃肠道降解或肝代谢首过作用导致的较短作用时间、以及一些药品不可能以适当剂量或以有控制的浓度舒适地透皮给药，这些已经证明上述方法不令人满意。过去技术人员曾试图研制活性成分经粘膜给药的产品以符合本领域的需要。例如，某些活性成分可以经体腔壁迅速进入血流，例如口腔或阴道腔，而不需经历肝降解的首过作用的风险。通常，使用生物粘附制剂可以增强活性成分经粘膜表面的传送。然而，一个本领域技术人员曾试图努力满足该领域需要但迄今为止一直未曾成功的特殊领域是研制一种生物粘附片，用于缓慢释放应用药物，而不需经历活性成分在真正释放前被降解的风险。“缓释”通常指单剂量给药后活性成分在一段较长时间内连续或间隔释放，同时提供给宿主患者的活性成分的浓度在一段时间内维持在某一恒定水平。正象本专利技术在一段时间内控制释放，而提供给宿主的活性成分浓度(生物利用度)可能是变化的，但在治疗时间内的一个特定时刻其浓度可预测。本领域已知的缓释生物粘附片通常可以分成以下两类(1)由水溶性卡波沫构成的片剂，和(2)由不溶性聚合物构成的片剂。这两种片剂已证明均不满足某些应用药物的需要。例如，很多技术人员尝试用水溶性卡波沫，例如卡波沫934P或CARBOPOLTM974树脂(可从B.F.Goodrich商业获得，Cleveland，Ohio)配制合适的缓释生物粘附片。然而，这些片剂通常仅能粘附到体腔壁较短时间，例如，六小时或更少。而且，这些片剂容易从体腔壁掉下，因此使口腔壁应用该片的患者可能遭受窒息的风险。另外，现有技术的那些片剂本质上相对较快水化，因此可能使活性成分储库提前暴露，而被潮湿、或被酶从宿主环境中例如被腐烂口腔或阴道腔中的细菌降解。同样，含不溶性聚合物，例如Polycarbophil的片剂，已经证明不适用于某些应用。例如，虽然Polycarbophil片能够较长时间附着到体腔壁，但该片不能立即粘附，使它们不能应用于某些治疗，例如在患者睡眠时间将活性成分口腔壁给药。另外，该片通常不够柔软，不能提供舒适感和细腻感，或者提供片剂潜在的吸入安全性问题。而且，例如，现有技术片剂的任何一种片剂都不能特别适用于治疗某些病症。如前面的阐述，存在大量因多种原因需将活性成分缓慢和/或控制释放的医学状况，例如，缓解活性成分肝代谢首过作用的影响，或降低活性成分被潮湿、pH影响、或酶提前降解的风险，或者获得适当生物粘附片提供的舒适和方便。这些状况包括但不限于，例如，需要用活性成分，可能是但不限于糖蛋白、蛋白质、性激素、抗激素药、硝酸盐、β-激动剂、β-拮抗剂、阿片类药、阿片类-拮抗剂、抗抑郁药、HMG CoA(3-羟基-3-甲基谷氨酰辅酶A)还原酶抑制剂、抗组胺、ACE(血管紧张素转化酶)抑制剂、和/或前列腺素治疗的状况。到目前为止本领域一直需要这类专利以解决较多侵害性和较不适当的上述给药技术和方法。以性功能低下的男性为例说明本领域的需求。男性性功能低下的特征在于内源性睾丸素的产生缺陷或缺乏。异常低水平的睾丸素可能使男性“雄性丧失”，这种情况下的男性患心血管疾病、Alzheimer’s病、和骨质疏松的风险极高。睾丸素传统地用于治疗男性性功能低下。然而，为了更有效，治疗必须能够完全生理睾丸素置换。而且，治疗必须能够提供睾丸素浓度整夜缓慢释放，尤其在午夜维持峰浓度。透皮睾丸素贴膏通常仅产生生理水平下浓度，并因此不完全释放。同样，迄今为止描述的现有技术的口含片对于这类缓释睾丸素给药也将无效或不实用。激素睾丸素，象其它一些包括蛋白质和糖蛋白类在内的药物一样，遭受严重的首过代谢。因此，正如本领域普通技术人员将能理解的那样，由不能在较长时间的干状态下保持片剂内部储库的材料构成的口含片或阴道片本质上不能防止溶解和吞咽，或者活性成分溶解和经粘膜快速吸收。而且，象本领域普通技术人员将能理解的那样，不能快速粘附到目标区域或者会掉下来的片剂对于夜间给药的治疗，例如睾丸素治疗是不实用的。而且，象本领域普通技术人员将能理解的那样，本专利技术的缓释、生物粘附片的优点不限于治疗男性性功能低下。例如，因各种病症需频繁用缓释激素治疗的患者。另外，其它药物，例如用于治疗某些病症如哮喘的甾类激素，其治疗需要在睡眠时间的夜间达到峰水平。因此，本领域普通技术人员将能理解，存在一种长期意识到但末解决的需要，即研制一种克服本领域上述需要的生物粘附、缓释片，包括但不限于可能被代谢或被潮湿、酶、或pH作用降解的治疗有效量的活性成分的给药，例如糖蛋白、蛋白质、性激素、抗激素药、硝酸盐、β-激动剂、β-拮抗剂、阿片类药、阿片类-拮抗剂、抗抑郁药、HMG CoA还原酶抑制剂、抗组胺药、ACE抑制剂、和/或前列腺素。专利技术概述本专利技术满足了上述本领域中的技术需要。因此，本专利技术的一个目的在于提供一种立即粘附或几乎立即粘附到体腔目标组织区域的生物粘附片，通常基本上在整个治疗过程始终保持附着。因此，在本专利技术这一方面，提供了一种能够稳定附着并在十八小时或更长的时间里口腔传送活性成分的生物粘附片。本专利技术的一个相关方面提供了一种能够稳定附着并在72小时或更长时间里阴道内传送活性成分的生物粘附片。本专利技术的另一个目的在于提供一种逐渐水化的生物粘附片，因此该片的内核得以免受潮湿和周围环境的影响。本专利技术的这一方面提供了一种甚至包括蛋白质或糖蛋白或其它特别易于被代谢或被酶、pH、或潮湿降解的治疗药物在内的活性成分也适合在粘膜中和其它体腔中缓释应用的生物粘附片。本专利技术的一个相关目的在于提供一种具有控制和缓释特征的生物粘附片，其基于这样一种片剂，其中由于活性成分的片剂干储库逐渐水化，活性成分在较长一段时间里仅逐步提供生物利用性。本专利技术的另一个目的在于提供一种本专利技术的生物粘附片，其还凝胶化和/或溶胀，以保护口腔应用该片的患者免遭窒息，特别是接受治疗的睡眠患者。本专利技术的一个目的在于提供按照本专利技术上述目的的生物粘附片的制备生物粘附片的方法，其中第一步和/或第二步加入不会提前代谢和/或降解的活性成分(制粒)。本专利技术的相关方面提供了一种制备生物粘附片的方法，其中易于提前代谢和/或降解的活性成分在颗粒干燥和过筛后加入第二步(压片混合物的生产)。当然，其它考虑或因素可能影响特定活性成分适合加入哪一步或哪些步骤的选择。本专利技术的再一方面提供了本文所述生物粘附片的应用方法。本专利技术的这一方面提供了一种给男性患者施用缓释睾丸素生物粘附片的应用方法。本专利技术的专利技术人十分出乎意料地发现，通过制备和应用含活性成分、水溶性聚合物(例如C本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种缓释的生物粘附片，其包含治疗有效量的活性成分，水不溶性交联聚羧酸聚合物，和水溶性聚合物，其中片剂是如此配制的，活性成分在对患者给药之前保持在干燥状态，并且片剂被进一步配制成逐渐水合的，并通过患者的粘膜表面将所述活性成分传送到患者血流中以治疗临床症状。

【技术特征摘要】
US 1998-8-25 60/097,843;US 1999-8-23 09/379,3101.一种缓释的生物粘附片，其包含治疗有效量的活性成分，水不溶性交联聚羧酸聚合物，和水溶性聚合物，其中片剂是如此配制的，活性成分在对患者给药之前保持在干燥状态，并且片剂被进一步配制成逐渐水合的，并通过患者的粘膜表面将所述活性成分传送到患者血流中以治疗临床症状。2.权利要求1的片剂，其中所述活性成分选自蛋白质或性激素。3.权利要求1的片剂，其中所述活性成分选自糖蛋白、蛋白质、性激素、抗激素药、硝酸盐、β-激动剂、β-拮抗剂、阿片类药、阿片类拮抗剂、抗抑郁药、HMG-CoA还原酶抑制剂、抗组胺药、ACE抑制剂、前列腺素、和任何其它被代谢或被水分、酶、或pH降解的活性成分。4.权利要求1或3的片剂，其中活性成分是间羟叔丁肾上腺素，睾丸素或前列腺素。5.权利要求4的片剂，其中所述活性成分是睾丸素，并且所述睾丸素的重量百分含量为1％到30％。6.权利要求1至3任何一项所述的片剂，其中所述活性成分是在制备片剂的过程中于压片之前加入的。7.根据权利要求1至3任何一项所述的片剂，其中所述活性成分是在制备片剂的过程中干燥的。8.根据权利要求1至3任何一项所述的片剂，其被制成口含片，该口含片的逐渐水合时间为12至24小时。9.根据权利要求1至3任何一项所述的片剂，其被制成阴道片，该阴道片的逐渐水合时间为72小...

【专利技术属性】
技术研发人员：威廉J博洛格纳，霍华德L莱维纳，菲利普卡蒂埃，多米尼克德齐格勒，
申请(专利权)人：哥伦比亚实验室百慕大有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]