治疗神经和非神经痛的方法技术

提供了例如在联合治疗哺乳动物的神经性和非神经性疼痛中的抑制ＡＣｌ的方法，包括将ＡＣｌ接触具有以下通式（１）的抑制剂：其中式１中各基团定义详见说明书。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及调节腺苷酸环化酶1活性的方法。
技术介绍
神经性疼痛和炎性疼痛的区别在于它们的病原学、病理生理学以及对不同药物治疗剂治疗的响应。由于同时涉及神经纤维和伴随的炎症，创伤通常导致两种疼痛的结合。大多数时间，一种成分可能会影响另一种，使得难以得到确定的诊断。此外，目前这两种疼痛的治疗方式完全不同(参考文献)，使得难以通过一个治疗完全缓解疼痛。严重急性疼痛响应μ阿片样物质受体激动剂(吗啡)和NMDA受体拮抗剂(克他命(ketamine))；慢性炎性疼痛响应环氧合酶抑制剂(bextra、塞来昔布(celebrex))和前列腺素抑制剂(醋氨酚(acetaminophen))；神经性疼痛响应抗癫痫药物(卡马西平(carbamazepine))和仍然没有完全了解作用的药物(加巴喷丁(gabapentin))。疼痛诱导了神经元群、背根节神经元、脊髓背角和前扣袋回(ACC)中疼痛传播激活的提高水平的腺苷酸环化酶下游分子。这些分子包括转录因子pCREB(Anderson和Seybold，2000；Kawasaki等，2004，Ma和Quirion，2001)和即早期基因Egr-1(Wei等，2000，Ko等，2005)和Arc(Li等，2004)。由于与神经元膜上G蛋白、NMDA受体、电压依赖性钙通道和μ阿片样物质受体相互作用的特异性，认为腺苷酸环化酶(AC)是神经元中的重合探测剂(coincidence detector)。腺苷酸环化酶的作用显示出在慢性炎症相关行为敏化中的重要性(Wei等，2002b)。通过腺苷酸环化酶激活诱导的常见信号途径已经证明了它们在记忆和炎性疼痛中作为关键起始分子的能力(Woolf和Salter等，2000)；(Kandel，2001，Nestler，2001和Zhuo，2004)和它们对NMDA受体依赖性突触增强持续数小时的作用(Wong等，1999)。已经鉴定的AC十个不同异构体中(Xia和Storm，1997)，AC1是存在于脑和脊髓中的钙钙调蛋白(CaM)刺激的AC，其是高度神经元特异性的。缺乏AC1和8的小鼠显示缺乏对消极躲避、前后关系和空间记忆的长期记忆(Wong等，1999，Wu等，1995)。缺失AC1和8的小鼠还显示了小鼠中降低的慢性炎性疼痛(Wei等，2002b)。因此，结合神经元膜的AC是重要的结合膜的酶，这些酶可以调节最终调节基因转录的分子的下游级联并在神经传导或突触可塑性改变中通过表达的蛋白来介导它们的效用。进行AC1和AC8效用的比较研究来鉴定更有效的靶向异构体。发现缺失AC1的小鼠对皮下炎性疼痛(Wei等，2002)、急性肌肉疼痛、慢性肌肉疼痛和神经性疼痛具有优良的作用。根据上述的，希望发展通过调节导致这样病症的化学成分来治疗疼痛病症的新方法。专利技术概述已经发现了抑制腺苷酸环化酶的新方法。在此鉴定了属于环状化合物家族的腺苷酸环化酶，其在神经和非神经痛两者的联合、同时治疗中具有作用。因此，本专利技术的一方面是抑制AC1的方法。该方法包括将AC1接触具有以下通式(1)的化合物的步骤 其中A选自H、OH、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷、C2-C6链烯基、C2-C6炔基和C1-C6烷氧基；B选自羟基、硫、-OR1、-NH2、-NO2、-NHR1、-NR1R2、-SR1或由一个或多个选自羟基、卤素、硫、OR1、NH2、NO2、NHR1、NR1R2、SR1的取代基任意地取代的-C1-C6饱和或不饱和烷基，由OH、卤素、硫、NH2、C1-C6烷基、C1-C6链烷醇(alkanol)或C1-C6烷氧基任意取代的C3-C10芳族或非芳族环结构或C3-C9芳族或非芳族杂环结构，其中R1和R2独立地选自C1-C6烷基、C1-C6链烷醇、C1-C6烷氧基和C1-C6羧基烷基，或NR1R2形成由OH、卤素、硫、NH2、NO2、C1-C6烷基、C1-C6链烷醇、C1-C6烷氧基或C1-C6羧基烷基任意取代的C3-C6芳族或非芳族杂环，D选自H、卤素、羟基、NH2、硫、NHR1、NR1R3、SR1、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，其中R1如上定义，且R3定义和R1一样；E是H或OH，或由C1-6烷基、氨基、NHR1、NR1R2、硫、SR1任意取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-10-芳基-C1-6-烷基或C3-10-芳氧基-C1-6-烷基，未取代的C3-C7环烷基、苯基或C4-C6杂环，或具有一个或多个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基(alkanoyl)、C1-C6羧基烷基、卤素或OH取代基取代的C3-C7环烷基、苯基或C4-C6杂环，或未取代的C3-C7环烷基、苯基或C4-C6杂环，或具有一个或多个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6羧基烷基、卤素或OH取代基取代的C3-C7环烷基、苯基或C4-C6杂环，其中R1和R2如上定义；和G、H、J和M各自是N，或H和J各自是C，G和M各自是N、S或O，或H、J和M各自是C，G是N、S或O。本专利技术另一方面中，提供了抑制AC1的组合物，该组合物具有例如联合治疗神经和非神经痛的作用。该组合物包括上述通式(1)所示的化合物结合药物学上可接受的载体。另一方面中，提供了产品。该产品包含含有组合物的包装材料。该组合物包括通式(1)的化合物和药物学上可接受的载体。包装材料被标记来说明该组合物可用于联合治疗哺乳动物的神经和非神经痛。参照以下附图来描述本专利技术的这些和其它方面，其中附图简述附图说明图1a说明了通过RT-PCR扩增证实的AC1表达载体进入HEK细胞系中的稳定转染。图1b图示了forskolin和钙离子载体对AC1转染细胞系中腺苷酸环化酶1的刺激。相对于未刺激的表达AC I的HEK293细胞的cAMP水平来表示数据(n＝4细胞)。图1c图示了非竞争性AC1抑制剂对腺苷酸环化酶的forskolin和钙离子载体刺激的作用。图1d图示了非竞争性AC1抑制剂对腺苷酸环化酶1的作用，显示为CREB表达水平的改变。图2是选定AC抑制剂对AC1表达累积激活的剂量依赖性抑制的对数坐标图。图3是显示了腺苷酸环化酶抑制剂对急性炎症肌肉疼痛的剂量响应的直方图。图4通过直方图(bar graph)说明了腺苷酸环化酶钙刺激异构体的基因缺失在通过肌内福尔马林诱导的急性持续肌肉疼痛中(a)和通过机械异常性疼痛(allodynia)诱导的神经性疼痛中(b)的作用；图5通过直方图说明了AC1抑制剂，HTS09836，对慢性炎症肌肉疼痛(a)，神经性疼痛(b)以及结合的神经性和炎症肌肉疼痛的作用(c)；和图6说明了根据本专利技术所用的AC1抑制剂。专利技术详述本专利技术提供了抑制AC1的方法。该方法在结合治疗哺乳动物的神经和非神经痛中是有用的。术语“抑制AC1”指的是AC1的部分或全部抑制。这样的抑制通过在此更详细描述的测定是可检测的。术语“联合治疗”指的是两种不同类型疼痛的同时治疗，即，同时通过单一治疗例如给药通式(1)限定的AC1抑制剂来治疗神经来源的疼痛(神经性疼痛)和非神经来源的疼痛(伤害性疼痛)。神经或神经性疼痛指的是由外周或中枢神经系统的创伤或机能失调引起的疼痛。神经疼痛可以由创伤引起，但不必定涉及神本文档来自技高网...

【技术保护点】
联合治疗哺乳动物中神经和非神经痛的方法，包括将治疗有效量的具有以下通式（１）的化合物给药于哺乳动物的步骤：＊＊＊（１）其中：Ａ选自Ｈ、ＯＨ、卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］卤代烷、Ｃ↓［２ ］－Ｃ↓［６］链烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］炔基和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基；Ｂ选自：羟基、硫、ＯＲ↑［１］、ＮＨ↓［２］、ＮＯ↓［２］、ＮＨＲ↑［１］、ＮＲ↑［１］Ｒ↑［２］、ＳＲ↑［１］或由一个或多个选自羟基、硫、ＯＲ↑［１］ 、ＮＨ↓［２］、ＮＯ↓［２］、ＮＨＲ↑［１］、ＮＲ↑［１］Ｒ↑［２］、ＳＲ↑［１］的取代基取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］，其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］独立地选自Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］链烷醇、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］羧基烷基，或ＮＲ↑［１］Ｒ↑［２］形成Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］芳族或非芳族环结构或Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］芳族或非芳族杂环结构，由ＯＨ、卤素、硫、ＮＨ↓［２］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［ ６］链烷醇或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基任意取代，Ｄ选自：Ｈ、卤素、羟基、ＮＨ↓［２］、硫、ＮＨＲ↑［１］、ＮＲ↑［１］Ｒ↑［３］、ＳＲ↑［１］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基，其中Ｒ↑［１］如上定义，且Ｒ ↑［３］定义和Ｒ↑［１］一样；Ｅ是Ｈ或ＯＨ，或由Ｃ↓［１－６］－烷基、氨基、ＮＨＲ↑［１］、ＮＲ↑［１］Ｒ↑［２］、硫、ＳＲ↑［１］任意取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、Ｃ↓［３－１０］－芳基－ Ｃ↓［１－６］－烷基或Ｃ↓［３－１０］－芳氧基－Ｃ↓［１－６］－烷基，未取代的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基、苄基或Ｃ↓［４］－Ｃ↓［６］杂环，或具有一个或多个选自Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷酰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］羧基烷基、卤素或ＯＨ取代基的取代的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基、苄基或Ｃ↓［４］－Ｃ↓［６］杂环，或未取代的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基、苄基或Ｃ↓［４］－Ｃ↓［６］杂环，或具有一个或多个选自 Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷酰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］羧基烷基、卤素或...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：卓敏，
申请(专利权)人：卓敏，
类型：发明
国别省市：CA[加拿大]