茚地那韦在制备抗疟疾药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及茚地那韦（Ｉｎｄｉｎａｖｉｒ）在制备治疗疟疾的药物或药物组合物中的应用。建立猴疟疾感染模型，采用鼻饲Ｉｎｄｉｎａｖｉｒ治疗给药，通过血涂片检测疟原虫红细胞感染率，与阴性对照组比较，以治后原虫密度、原虫转阴时间、红细胞计数和体温等指标，检验Ｉｎｄｉｎａｖｉｒ对猴疟疾感染的治疗作用及其有效的治疗剂量。根据不同种属动物的等效剂量折算公式，得出茚地那韦（Ｉｎｄｉｎａｖｉｒ）用于人疟疾治疗的有效剂量不低于２０ｍｇ／ｋｇ／ｄ。本发明专利技术为抗疟药的开发提供了新的靶点和研究方向，并为探讨联合使用茚地那韦（Ｉｎｄｉｎａｖｉｒ）和其它抗疟药奠定了基础。

【技术实现步骤摘要】
茚地那韦在制备抗疟疾药物中的应用的制作方法专利说明茚地那韦在制备抗疟疾药物中的应用 本专利技术涉及一种蛋白酶抑制剂的新用途。具体地讲，本专利技术涉及茚地那韦(Indinavir)在制备治疗疟疾的药物或药物组合物中的应用。疟疾是目前发展中国家的主要寄生虫病，造成严重危害。但目前疟原虫已对绝大多数传统抗疟药产生了耐药性，同类药物的交叉耐药使这个问题更为严重，并成为疟疾感染后发病和死亡的主要原因。药物的选择压力和带虫人口流动使疟原虫对任何一种药物都可能发生抗性，直接导致对新的预防和治疗疟疾药物的需求，因此新型抗疟药的研制重新受到关注。蛋白酶抑制剂是目前用于治疗人类免疫缺陷病毒-1(HIV-1)感染的高效抗逆转录病毒疗法(HAART)中的一类药物。茚地那韦(Indinavir)是其中一种强效蛋白酶抑制剂，其作为抗成人HIV感染药物已上市销售多年。2004和2005年一些学者在体外培养的疟原虫中发现一些蛋白酶抑制剂可以抑制疟原虫的生长，并在小鼠疟疾模型中进行了Saquinavir，Ritonavir和lopinavir的药物实验，但结果并不理想。除了Ritonavir和Ritonavir/lopinavir组合用药有部分降低疟原虫感染高峰值的作用外，其它药物并没有抑制疟原虫的作用。本专利技术要解决的技术问题是确定茚地那韦(Indinavir)用于制备抗疟药的可能性和有效治疗剂量。本专利技术采用的技术方案是以静脉接种食蟹猴疟原虫感染恒河猴，建立猴疟疾感染模型。当红细胞感染率达到1％以上时，采用鼻饲Indinavir240mg/kg/d，120mg/kg/d和60mg/kg/d q8h×7d治疗给药，通过血涂片检测疟原虫红细胞感染率，与阴性对照组(鼻饲生理盐水)比较，以治后原虫密度、原虫转阴时间、红细胞计数和体温等指标，检验Indinavir对猴疟疾感染的治疗作用及其有效的治疗剂量。实验结果显示Indinavir 240mg/kg/d和120mg/kg/d组均表现出显著的抑制疟原虫生长的作用，而60mg/kg/d组有部分缓解临床症状的作用。根据药理实验中不同种属动物的等效剂量折算公式(公斤体重剂量mg/kg)d人＝d猴(0.11/0.111)*(4/70)1/3，茚地那韦(Indinavir)用于人疟疾治疗的有效剂量不低于20mg/kg/d。本专利技术为抗疟药的开发提供了新的靶点和研究方向，并为探讨联合使用茚地那韦(Indinavir)和其它抗疟药奠定了基础。附图说明图1本专利技术的实验设计。图2本专利技术治疗前后疟原虫红细胞感染率结果。图3本专利技术治疗前后外周血红细胞计数结果。图4本专利技术治疗前后外周血血红蛋白含量结果。图5本专利技术治疗前后猴体温变化。12只3-5岁恒河猴静脉接种107个食蟹猴疟原虫后，随机分为4组，即Indinavir(240mg/kg/d q8h)、Indinavir(120mg/kg/d q8h)、Indinavir(60mg/kg/d q8h)和阴性对照组(鼻饲生理盐水)。疟原虫感染率达1％时开始治疗，连续治疗7天。每日制备血涂片，计数红细胞感染率，连续3天血检未发现疟原虫为阴性。与对照组比较，以治后原虫密度，原虫转阴时间，红细胞数量和体温改变作出评价。结果1.红细胞感染率治疗前后疟原虫红细胞感染率结果如图2所示120mg/kg/d和240mg/kg/d组猴子在用药2天后原虫感染率明显下降，在治疗5-7天原虫全部转阴，60mg/kg/d与阴性对照组比较无明显差别。2.外周血血常规治疗前后外周血红细胞计数和血红蛋白含量结果如图3、图4所示，indinavir按照120mg/kg/d和240mg/kg/d剂量使用能显著保护猴子红细胞遭疟原虫破坏，改善贫血状况，60mg/kg/d组与对照组比较也有缓解贫血症状的作用。3.治疗前后猴体温变化如图5，治疗前各组猴子体温无明显差别，接种疟原虫后5-7天猴子体温开始升高，indinavir 120mg/kg/d和240mg/kg/d组，治疗24-48h后，猴子体温恢复正常；60mg/kg/d组猴子在用药3-4天后体温也恢复正常，但最终仍发热；而阴性组猴子表现为持续发热。Indinavir的合成工艺流程及制剂Indinavir(茚地那韦)，化学名为[1(1S，2R)，5(S)]-2，3，5-三脱氧-N-(2，3-二水合-2-羟基-1H-茚-1-基)-5-[2-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-4-(3-吡啶甲基)-1-哌嗪基]-2-(苯甲基)-D-赤-戊酰胺分子式 Indinavir作为单个化合物，或药理可用的盐，或药理组成成分，与或不与其它抗疟药、免疫调节剂、抗生素或疫苗联用，用于疟疾的预防和治疗。茚地那韦盐类以上化学式的药理学可用的盐类包括传统的无毒的盐类和可形成的四价氨盐，包括酸性盐和碱性盐。酸性盐例如醋酸盐，己二酸盐，藻酸盐，天冬氨酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，二硫酸盐，丁酸盐，柠檬酸盐，樟脑盐，樟脑硫酸盐，环戊丙酸盐，二葡萄糖甙硫酸盐，乙磺酸盐，延胡索酸盐，葡庚糖七醇盐，磷酸甘油盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢氯酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，2-羟基酮硫酸盐，乳酸盐，马来酸盐，甲基磺酸盐，2-萘磺酸盐，羟丙茶碱盐，草酸盐，双羟萘酸盐，过硫酸盐，3-苯丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，甲苯磺酸盐，十一酸酯。碱性盐包括铵盐，碱金属盐，有机碱盐例如二环己胺，N-甲基-D-葡萄糖胺，氨基酸盐(精氨酸，赖氨酸等)。含氮的碱性基团，烷基卤盐，烷基磺酸盐，芳烷基卤盐。其它的盐类包括硫酸盐和硫酸乙酯盐等。制剂干颗粒胶囊合成流程本文档来自技高网...

【技术保护点】
茚地那韦制备治疗疟疾的药物或药物组合物中的应用。

【技术特征摘要】
1.茚地那韦制备治疗疟疾的药物或药物组合物中的应用。2.根据权利要求1所述茚地那韦的应用，其特征在于茚地那韦使用时剂量...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈小平，秦莉，彭南政，阮志燕，刘广杰，陆靖，高宁，张海翔，
申请(专利权)人：中国科学院广州分院，
类型：发明
国别省市：81[]