治疗肺部感染的颗粒制造技术

本发明专利技术开发了治疗或减少呼吸道感染传播的制剂，特别是慢性或耐药感染，尤其是肺结核（ＴＢ）、严重急性呼吸综合征（ＳＡＲＳ）、脑膜炎球菌性脑膜炎、呼吸道合胞病毒（ＲＳＶ）、流行性感冒和天花。制剂包括微粒、纳米颗粒或纳米颗粒聚集体形式的药物或疫苗，并且任选有载体，其能通过吸入递送。用吸入器给药，通过绕开胃和肝，避免了与口服或可注射药物相关的问题，将药物直接递送入肺。一种实施方案中，含有药剂的颗粒是大的多孔气雾剂颗粒（ＬＰＰｓ）。另一种实施方案中，颗粒是纳米颗粒，能够作为微米直径的多孔纳米颗粒聚集体给药，在给药后分散成纳米颗粒。任选纳米颗粒可以被涂布，如用表面活性剂或蛋白质涂料。制剂可以作为粉末给药或作为溶液给药或者经过肠道或非肺部的胃肠外给药途径。制剂优选作为肺部制剂给药。在优选的治疗ＴＢ的实施方案中，疫苗是室温下稳定的ＢＣＧ疫苗，或者是有效对抗ＴＢ的抗生素，如卷曲霉素或ＰＡ－８２４，以高百分比装载在微粒或纳米颗粒中。一种实施方案中，患者用递送抗生素和疫苗二者的制剂治疗。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗肺部感染的颗粒的制作方法
技术介绍
根据过敏和感染性疾病国立研究院(National Institute of Allergyand Infectious Diseases)的资助号5 UO1 AI61336-02的效力，美国政府拥有对本专利技术的权利。本申请要求2004年10月29日提交的U.S.S.N.60/623,738的优先权。TB，或肺结核，是由称为结核分支杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)的细菌引起的疾病。该细菌可以侵袭身体的任何部位，但通常侵袭肺。TB病在美国一度是死亡的最主要原因。在1940年代，科学家发现了现在用于治疗TB的数种药的第一种。因此，TB慢慢开始在美国消失。但是，耐药菌株和功能低下患者的感染导致了TB的增加。在1985至1992年间，TB的病例数量增加，2000年美国报告了超过16,000个病例。TB每年夺走大约200万个生命。印度、中国和非洲是热点，并且该疾病以令人忧虑的速度在东欧和前苏联成员的国家中增长。TB通过空气从一个人传播到另一个人。当患有肺部或喉咙TB病的人咳嗽或打喷嚏时，细菌进入空气。附近的人可能吸入这些细菌并被感染。当人呼吸进TB菌时，细菌能停留在肺中并开始生长。从这里，它们可以通过血液移动到身体的其它部位，如肾、脊柱和大脑。肺或喉咙中的TB有传染性。这意味着细菌可以传播给其他人。身体其它部位如肾或脊柱的TB通常没有传染性。TB病人最可能传播给每天和他们在一起的人。这包括家庭成员、朋友和同事。感染了潜伏TB的人不会感到难受，没有任何症状，不会传播TB，但他们可以在未来某个时间发展为TB病。TB病人如果寻求医疗帮助，可以治疗并痊愈。更好的是，有潜伏的TB感染但还没有发病的人可以服药，使他们再不发展为TB病。对抗TB的疫苗目前包括卡介苗(Bacille Camette-Guerin，BCG)的针注射剂。这种疫苗在给药前需要冷冻。但是冷冻并不总是能得到，特别是在发展中国家。冻干法可以用于制备室温下稳定的疫苗，如果分子在该步骤期间不变性的话。但是，当BCG被冻干时，其大部分活性丧失了。因此，需要能够生产更稳定的TB疫苗的方法。目前，治疗或预防TB的药物和疫苗通过口服或针注射递送给患者。需要痛苦少并且更简单的递送药物和疫苗的方法。让患者全程用药在根除TB中成为迫切的一个大问题。治疗两或三个月后，患者感到好转，然后他们停止用药。但是他们需要6个月来治愈疾病。注射给药是疼痛的，并具有毒性副作用。药丸易于服用，但也能导致肝和胃的问题，包括恶心、腹泻和呕吐。有几个其它的主要的呼吸道传染疾病也遭受着同样的治疗不足，包括严重的急性呼吸综合征(SARS)、脑膜炎球菌性脑膜炎、流行性感冒、呼吸道合胞病毒和天花。因此，本专利技术的目的是提供改进的方法和制剂，用于降低或限制肺结核和其它传染性呼吸道疾病的传播。本专利技术的另一个目的是，提供治疗肺结核和其它传染性呼吸道疾病的不必要注射的改进的制剂。本专利技术的另一个目的是，提供用于TB和其它传染性呼吸道疾病的更稳定的疫苗和制造所述疫苗的方法。专利技术概述已经研制出制剂，治疗或减少呼吸道感染的传播，特别是慢性或耐药的感染，尤其是肺结核(TB)、严重急性呼吸综合征(SARS)、脑膜炎球菌性脑膜炎、呼吸道合胞病毒(RSV)、流行性感冒和天花。制剂包括微粒、纳米颗粒或纳米颗粒集合体的形式的药物或疫苗，并任选具有载体，其可以通过吸入递送。通过吸入器给药绕开了胃和肝，回避了口服或注射药物相关的问题，并将药物直接递送到肺中。在一种实施方案中，含有药剂的颗粒是大的多孔气雾剂颗粒(LPPs)。另一种实施方案中，颗粒是纳米颗粒，其能作为微米直径的多孔纳米颗粒集合体给药，所述集合体在给药后能分散成为纳米颗粒。任选纳米颗粒被涂层，如用表面活性剂或蛋白涂层。制剂可以作为粉末给药或作为溶液给药或者通过肠道或非肺部的胃肠外途径给药。制剂优选作为肺部制剂给药。在治疗TB的优选实施方案中，疫苗是室温下稳定的BCG疫苗，或者是有效对抗TB的抗生素，如卷曲霉素或PA-824，以很高的百分比荷载到微米颗粒或纳米颗粒中，优选至少50重量％，更优选至少80重量％。在一种实施方案中，患者用递送抗生素和疫苗二者的制剂治疗。实施例显示了可吸入的卷曲霉素多孔颗粒的制备和分析，该颗粒具有大约4.2微米的直径，和纳米级厚度的壁，并具有优秀的空气动力学性质、药物荷载和稳定性。附图简述附图说明图1A、1B和1C是下列因素的时间依赖的稳定性的图(A)几何直径，(B)细颗粒分数(FPFTD)＜5.8um的颗粒，和(C)初始含有80％卷曲霉素的气雾剂粉末保存在各种应力条件下的卷曲霉素含量。图例标志◆4℃；■室温下黑暗；■室温下照明；▲40℃/75％RH关闭；*40℃/75％RH开放。专利技术详述1.颗粒制剂制剂包括药物颗粒和，任选的赋形剂，任选赋形剂或药物载体。制剂可以是纳米颗粒、微米颗粒或纳米颗粒的微聚集体。聚集体可以涂层。制剂可以是用于吸入的粉末形式，或分散在溶液中或胶囊化，用于通过肺部以外的途径递送，如鼻、含服、口腔或注射，但是优选肺。颗粒、纳米颗粒和纳米颗粒集合体颗粒优选由要递送的药物结合赋形剂通过药物溶液和赋形剂的喷雾干燥形成。喷雾干燥条件决定了颗粒的大小以及密度。大小和密度确定了颗粒是否能吸入肺。样品中粒径取决于如颗粒组成和合成方法等因素。样品中颗粒或聚集体的大小分布可以选择，使得在呼吸道内的靶位点形成最佳沉积。FPFTD＜3.3μm表示应当沉积在下呼吸道的气雾剂的百分比，而FPFTD＜5.8μm表示应当沉积在中至下呼吸道的气雾剂的百分比。除非另外指出，这里描述的颗粒或聚集体具有FPFTD＜5.8μm。在优选的实施方案中，颗粒或颗粒聚集体是空气动力学轻质的，具有优选的大小，如体积中值几何直径(VMGD或几何直径)至少约5微米。在另一种实施方案中，VMGD为约5微米至约15微米。下面实施例中的颗粒直径约4.2微米。另一种实施方案中，颗粒的VMGD约10μm至约15μm，这样的话，由于这样大小的颗粒被排阻在吞噬细胞的胞质空间外，更成功地避免了肺泡巨噬细胞的吞噬细胞吞噬作用和从肺中清除。随着颗粒直径增加到了超过大约3μm和减少到小于约1μm，肺泡巨噬细胞对颗粒的吞噬作用急剧减少(Kawaguchi et al，Biomaterials 761-66，1986；Krenis and Strauss，Proc.Soc.Exp.Med.，107748-750，1961；和 Rudt and Muller，J.Contr.ReI.，22263-272，1992)。在其它实施方案中，聚集体的中值直径(MD)、MMD、质量中值封装直径(MMED)或质量中值几何直径(MMGD)至少5μm，例如从5μm至约30μm。包含在聚集体内的纳米颗粒具有大概小于约1μm的几何直径，例如，约25纳米至大约1μm。这样的几何直径足够小，它们能逃避被巨噬细胞从体内清除，并能够长时间留置在体内。适用的颗粒或聚集体能通过例如过滤或离心来制造或分离，提供具有初选的大小分布的颗粒样品。例如，样品中超过约30％、50％、70％或80％的颗粒或聚集体能够具有至少约5μm的选择范围内的直径。特定百分比的颗粒或聚集体必须落入的本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗呼吸道感染的制剂，包括　　　　为适合通过吸入到干燥肺给药的干粉的用于治疗呼吸道感染的治疗剂、诊断剂或预防剂，包括微粒或纳米颗粒聚集体，其颗粒或聚集体直径在１和３０微米之间，沉积在下呼吸道的颗粒或聚集体的ＦＰＦ↓［ＴＤ］小于３．３μｍ，而沉积在中至下呼吸道的颗粒或聚集体的ＦＰＦ↓［ＴＤ］小于５．８μｍ。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2004-10-29 60/623,7381.治疗呼吸道感染的制剂，包括为适合通过吸入到干燥肺给药的干粉的用于治疗呼吸道感染的治疗剂、诊断剂或预防剂，包括微粒或纳米颗粒聚集体，其颗粒或聚集体直径在1和30微米之间，沉积在下呼吸道的颗粒或聚集体的FPFTD小于3.3μm，而沉积在中至下呼吸道的颗粒或聚集体的FPFTD小于5.8μm。2.权利要求1的制剂，包括用于治疗选自肺结核、严重急性呼吸综合征(SARS)、脑膜炎球菌性脑膜炎、呼吸道合胞病毒(RSV)、流行性感冒和天花的疾病的药剂。3.权利要求1的制剂，用于治疗慢性或耐药性呼吸道感染。4.权利要求1的制剂，用于治疗肺结核，尤其是多重耐药性的肺结核。5.权利要求1的制剂，包括纳米颗粒聚集体。6.权利要求1的制剂，包括选自抗生素、抗病毒剂和疫苗的生物活性剂。7.权利要求6的制剂，包括选自卷曲霉素、PA-824、利福平、利福喷丁、喹诺酮)、aparfloxacin、加替沙星、CS-940、Du-6859a、西他沙星、HSR-903、氧氟沙星、WQ-30...

【专利技术属性】
技术研发人员：大卫A爱德华兹，珍妮弗菲格尔，琼孙，
申请(专利权)人：哈佛学院校长同事会，
类型：发明
国别省市：US[美国]