用于在耳内卫生给药的药物制造技术

本发明专利技术涉及耳用药物的卫生应用系统－尤其是在动物中，其可以按小体积可再现地计量（ｄｏｓｉｅｒｅｎ）添加，且当头部摇晃时，其不会被再次晃出（ｈｅｒａｕｓｓｃｈｌｅｕｄｅｒｎ）。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及一种用于卫生地给药耳用药物的药物系统，特别是在动物中，其按小体积可再现地计量添加，且即使当头部摇晃时，也不会再次晃出(herausschleudern)。可很经常地观察到狗的外耳道炎症(外耳炎)。Grono等人在美国进行的调查研究(Grono LROtitis externa.In Kirk，RW(ed.)；CurrentVeterinary Therapy VII.W.B.Saunders Company，Philadelphia，1980)表明发病率相当于所有临床病例(Klinikseinweisung)的约5-8％，而另一方面，在猫中，耳炎的发生非常少。在狗中，所述疾病复杂病程的原因通常为发病诱因(例如耳下垂(Hngeohren)和高水平的耳垢生成)、原发性因素(原发性病，例如特异反应性病或饲料过敏症或皮脂溢)和持续因素(耳道中细菌和酵母菌的增多)的同时发生，其中一方面，所述因素引起来自细菌生长的恶性循环，另一方面，其引起炎症。这一恶性循环可利用使用杀菌剂的局部治疗来破坏，其中使用破坏酵母菌的物质和视需要使用具有抗炎、抗瘙痒、消肿功效和抑制分泌物的肾上腺皮质激素是有益的。一般而言，由于如下原因使得给药动物耳用药物变得困难动物经常抵抗治疗，且在治疗后例如利用摇晃头部来尝试弄出药物。通常，在兽医诊断病症和进行初期治疗后，耳炎由物主来治疗。在这方面出现了如下可能延迟或损害治疗效果的问题。-剂量不精确，这是由于非专业人员使用相对大的多种分散容器给药到耳内引起的结果。-卫生学问题，其是当压力提前降低时，分泌物被吸入容器中引起的结果，或者是在耳部，瓶子的顶部与分泌物接触，如此引起药物污染导致的结果。-当非专业人员进行给药进入柔软的耳部时，大的多种分散容器的难处理性引起不确定性。上述因素也引起保持治疗一致性的问题，因为该问题，物主经常进行无规律地或不精确地治疗。当进行从多种容器给药常规制剂，同时目视监测时，可以发现滴剂也落在耳道的边缘，或者甚至在其侧面，因为动物在治疗中会移动。当进行给药而没有任何目视检测，即利用将多种常规分散容器的瓶子顶部插入耳道时，不能进行剂量控制合在给药时周围环境施加的压力可导致已经发烟的耳受损害。因此，本专利技术的目的是发现一种药物，其能以卫生和简单的方式以精确剂量治疗耳部。已经对在用高度分散的二氧化硅增稠的油性溶液或悬浮液进行了广泛地研究。这些制剂被装入多剂量容器中提供出售，所述容器主要供口服应用。然而单剂量装填也已经描述于许多文献中，其是以胶囊形式用于口服应用(参见，例如US5665384，US4450877或WO00/33866)。触变的油性制剂也已经被公开(FR 2790200，WO 00/01371和WO 03/022254)。虽然这些文献描述了油性、触变性制剂，但是这些制剂为以胶囊形式整体口服的，从而保证了可再现服用，或者将所述试剂装入在包含较高份额活性物质的相对大的容器中(FR 2790200)，同样，用这种方法极大地促进了可再现服用。在触变制剂说明书中，恢复力仅仅出于填充胶囊的目的，而不是出于实际填充患者耳中的目的(WO00/01371)。因此，本专利技术的主题是用于治疗人类或动物中耳病的药物，包括分装在用于单次给药的初级包装工具(Primrypackmittel)中的(a)抗感染剂(b)在流体基质中。抗感染剂特别是显示出抗菌活性的化合物，例如青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类、磺酰胺类，和特别是喹诺酮类。喹诺酮类，优选氟喹诺酮类，尤其为在下述文献中公开的化合物US 4 670 444(Bayer AG)、US 4 472 405(Riker Labs)、US 4 730 000(Abbott)、US 4 861779(Pfizer)、US 4 382 892(Daiichi)、US 4 704 459(Toyama)；可提及的喹诺酮类的具体实例为吡哌酸和萘啶酮酸；可提及的氟喹诺酮类的实例为苯氟沙星(Benofloxacin)、宾氟沙星、西诺沙星、环丙沙星、达氟沙星、二氟沙星、依诺沙星、恩氟沙星、氟罗沙星、依巴沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、马波沙星、莫西沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、奥比沙星、培氟沙星、替马沙星、托氟沙星、沙氟沙星和司帕沙星。优选的氟喹诺酮类为式(I)或(II)的那些和其可药用盐及水合物 其中X表示氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或NH2，Y表示下述结构的基团 其中R4表示视需要经羟基-或甲氧基-取代的直链或支链C1-4烷基、环丙基或具有1至3个C原子的酰基，R5表示氢、甲基、苯基、噻吩基或吡啶基，R6表示氢或C1-4烷基，R7表示氢或C1-4烷基，R8表示氢或C1-4烷基，以及R1表示具有1至3个碳原子的烷基、环丙基、2-氟乙基、甲氧基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基或甲氨基，R2表示氢或具有1至6个碳原子的视需要经甲氧基-或2-甲氧基乙氧基-取代的烷基，以及环己基、苯甲基、2-氧丙基、苯甲酰甲基、乙氧基羰基甲基或新戊酰氧基甲基，R3表示氢、甲基或乙基，和A表示氮、＝CH-、＝C(卤素)-、＝C(OCH3)、＝C(CH3)-或＝C(CN)，B为氧，视需要被甲基-或苯基-取代的＝NH或＝CH2，Z为＝CH-或＝N-。式(I)和(II)的化合物可以以它们的外消旋体或对映体形式存在。优选的为下述给出的式(I)化合物和其可药用水合物及盐，其中A表示CH-或＝C-CN，R1表示视需要被卤素取代的C1-C3-烷基或环丙基R2表示氢或C1-4烷基Y表示下述结构的基团 其中R4表示视需要被羟基-取代的直链或支链C1-C3烷基或具有1至4个C原子的氧烷基，R5表示氢、甲基或苯基，R7表示氢或甲基，R6和R8表示氢。特别优选的为下述给出的式(I)化合物和其可药用盐和水合物，其中A表示CH-或＝C-CN，R1表示环丙基，R2表示氢、甲基或乙基，Y表示下述结构的基团 其中R4表示甲基或视需要被羟基-取代的乙基，R5表示氢或甲基，R7表示氢或甲基，R6和R8表示氢。可药用酸加成盐和碱式盐都是适宜的盐。可药用盐可以理解为，例如盐酸、硫酸、乙酸、乙醇酸、乳酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸、4-甲苯磺酸、半乳糖醛酸、葡糖酸、扑酸(Embonsure)、谷氨酸或天冬氨酸的盐。而且，根据本专利技术的化合物可以结合酸性或碱性离子交换剂。可提及的可药用碱式盐的实例为碱金属盐，例如钠盐或钾盐，碱土金属盐例如镁盐或钙盐、锌盐、银盐和胍盐。水合物可理解为氟喹诺酮类自身的水合物和它们的盐的水合物。可特别提及的特别的优选的氟喹诺酮类为在WO97/31001中描述的，特别是下式的8-氰基-1-环丙基-7-((1S，6S)-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-8-基)-6-氟代-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸(普拉沙星(Pradofloxacin)) 普拉沙星优选以其游离形式应用作为脱水物使用，例如B变型(参见WO00/31076)，或作为三水合物使用(参见WO2005/097789)。此外特别优选使用恩氟沙星1-环丙基-7-(4-乙基-1-哌嗪基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸 除了恩氟沙星和普拉沙星外，马波沙星、奥比沙星、二氟沙星和依巴沙星也可被提及作为优选的喹诺本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于治疗人类或动物耳病的药物，包括分装入用于单次施加的初级包装工具中的：（ａ）抗感染剂（ｂ）在流体基质中。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】DE 2004-12-9 102004059220.9;DE 2005-11-17 102005051.用于治疗人类或动物耳病的药物，包括分装入用于单次施加的初级包装工具中的(a)抗感染剂(b)在流体基质中。2.根据权利要求1的药物，包括氟喹诺酮。3.根据权利要求2的药物，包括恩氟沙星。4.根据权利要求2的药物，包括普拉沙星。5.根据权利要求2的药物，包括马波沙星。6.根据前述权利要求任一项的药物，还包括其它具有抗感染效果的物质，例如胶体银、硝酸银或磺胺嘧啶银。7.根据前述权利要求任一项的药物，还包括抗真菌剂。8.根据权利要求7的药物，包括克霉唑、咪康唑或联苯苄唑。9.根据前述权利要求任一项的药物，还包括肾上腺皮质激素。10.根据权利要求9的药物，包括地塞米松、倍他米松或曲安西龙或它们的衍生物。11.根据权利要求10的药物，...

【专利技术属性】
技术研发人员：I希普，G多布，E博特彻，D默廷，G舒尔茨，U昂戈尔德，
申请(专利权)人：拜耳医药保健股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]