一种治疗高血压的复方制剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种治疗高血压的复方制剂及其制备方法，该复方制剂为内芯片含有治疗有效量的利尿剂和医学上可接受的载体、芯外层含有治疗有效量的替米沙坦和医学上可接受的载体的包芯片，其中所述利尿剂含量占包芯片总重量的１．５－１０％，所述替米沙坦的含量占包芯片总重量的３．５－２５％。将原辅料分别制备内芯片和芯外层颗粒后在旋转式包芯机中压制包芯片，制得本发明专利技术的复方制剂。本发明专利技术的复方制剂降压效果更为可靠安全，制剂更为稳定，值得临床推广使用。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种用于治疗高血压的药物制剂及其制备方法，具体涉 及含有替米沙坦和利尿剂的复方制剂及其制备方法。技术背景高血压是心、脑和肾血管疾病的主要危险因素，在大多数国家有高达15%-25%的成年人患有高血压，高血压是成年人死亡和伤残的首要病 因。在过去40多年中，科研人员研究开发了几类新药来治疗高血压；60 年代的利尿剂(diuretic), 70年代的(3受体阻滞剂(beta blockers), 80年代的钙通道拮抗剂(calcium channel blockers)和血管紧张素转 4b酵4中制剂(Angiotensin—Converting—Enzyme Inhibitors,简一尔ACEI )。 经过多年的临床应用，这些药物的治疗功效得到了临床医生及患者的肯 定。但在临床应用过程中，这些药物的副作用也日益明显。利尿剂治疗 可以引起虚弱、心悸、电解质代谢紊乱；P受体阻滞剂可以引起疲劳、 支气管痉挛，肢冷及低血糖恢复延迟；钙通道拮抗剂可以引起潮红、局 部水肿、头痛和便秘；血管紧张素转化酶抑制剂可以引起咳嗽和皮渗。 由于高血压患者平时并没有明显的症状，因此药物的副作用就会影响病 人服药的顺应性，从而影响疗效。随着人类对高血压病因学、病理生理学和治疗学等方面的研究取得 的成就，降压药的开发正朝着高效、长效、高度心血管选择性，多器官 保护作用，能纠正高血压所并发的各种代谢紊乱方向发展。另外，病人 的依从性，包括使用方便，不良反应少，生活质量不受影响，经济能够 承受等也是当前抗高血压药物需要解决的问题。替米沙坦(Telmisartan),是新型的血管紧张素II受体拮抗剂类抗高血压药物，血管紧张素II是血管紧张素I通过血管紧张素转化酶催化 反应而形成的。血管紧张素II是肾素-血管紧张素体系中主要的加压因 子，它的效应主要包括血管收缩、刺激醛固酮的合成和释放、心肌兴奋 和肾小管重吸收钠等。替米沙坦在许多组织中能选择性地阻断血管紧张素n与ATI受体的结合，从而阻断了血管紧张素n引起的血管收缩和醛 固酮分泌等效应，达到降压和保护器官的作用。替米沙坦不抑制也不与 其它激素受体或离子通道结合，这一点对心血管系统调节来讲很重要。人体药代学研究表明该药作用迅速，作用持续时间长达35. 4小时，降压时对心率的影响小。临床动态血压监测显示，对于舒张压与收缩压，其24h峰谷值比评为70 - 100%,反映了其全天候抗高血压的优良药效。替米沙坦的化学名称是4' -[ (1， 4' -二甲基-2'-丙基[2, 6'-双-1H-苯并咪唑]-r -基)曱基]-[1, l' -二联苯基]-2-羧酸，其结构 式如下近年来研究表明，相当一部分高血压患者，单独使用一种降压药物 不能满意控制血压，需要联合应用两种或多种药物。在这种情况下，人 们考虑将两种抗高血压药物以各自固定的剂量制成复方制剂。替米沙坦 和氢氯谨，秦具有抗高血压机制方面的良好的互补性。利尿剂降压作用温和、持久，可单用于轻度高血压。但使用利尿剂 后，经常见到血压在降低一定程度后不能继续下降，这是因为利尿剂激 活了神经体液/激素机制，刺激肾素释放，从而拮抗了利尿剂的降压作用，这被称为利尿剂降压效应的刹车现象。氢氯噻嗪是常见的噻嗪类利尿剂，其化学名是6-氯-3，4-二氢 -2H-1, 2， 4-苯并噻二溱-7-磺酰胺-1， 1-二氧化物，结构式如下氢氯噻嗪和替米沙坦合用后，替米沙坦拮抗神经激素活性、緩解血 管收缩的作用可解除氢氯噻溱降压过程中的刹车现象。同时，氢氯 噻溱所造成的钠相对减少状态，有利于替米沙坦发挥更强的降血压作用。 另外，氢氯噻溱的利尿作用减少了血容量，间接地增加了血浆肾素活性， 促进醛固酮分泌，促进尿中钾的流失，使血钾降低。肾素-醛固酮系统靠 血管紧张素n调节，因此与血管紧张素n受体拮抗剂替米沙坦联用，能 逆转利尿剂造成的钾流失，延緩耐药性的发生。替米沙坦和利尿剂的联 合治疗有望在治疗高血压中显示出更好的协同治疗作用。替米沙坦和利尿剂分别制粒，颗粒混匀后压片所得降压制剂，由于 两种降压有效成分同时崩解释放时，降压协同作用过强可能导致低血压 不良反应的发生；另外上述两种成份可能因存在相互影响而导致压片制 剂的稳定性不良。例如，替米沙坦在水中不溶，易溶于碱液中，而氢氯 p塞。秦在碱中不稳定，若氢氯噻溱与替米沙坦分别制粒，颗粒混匀后压片， 氢氯噻嗪的含量将下降，降解产物增加，影响药物的稳定性。
技术实现思路
本专利技术的目的之一是提供一种降压效果更为可靠安全，药品质量更为稳定的治疗高血压的复方制剂。本专利技术的另一目的是提供上述复方制剂的制备方法。本专利技术所述的治疗高血压的复方制剂为 一种内芯片含有治疗有效量的利尿剂和医学上可接受的载体、芯外层含有治疗有效量的替米沙坦和医学上可接受的载体的包芯片，其中所述利尿剂含量占包芯片总重量的1.5-10%,所述替米沙坦的含量占包芯片总重量的3. 5-25 % 。本专利技术复方制剂的内芯片中所述利尿剂选自氢氯噻嗪、氯噻酮、吡 咯他尼、呋p塞米、阿米洛利中的一种或一种以上。优选的，在本专利技术复方制剂的内芯片外设有医学可接受材料制成的 内芯包衣，所述内芯包衣是采用本领域内常规的方法制备的。本专利技术复方制剂中，所述芯外层中医学上可接受的载体含有填充剂、 pH调节剂、表面活性剂、粘合剂、润滑剂，所述内芯片中医学上可接受 的载体含有填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂。本专利技术复方制剂中，所述外层片和内芯片中医学可接受的载体的含 量占整个复方制剂重量百分比为外层片中填充剂占18-60%， pH调节剂占0.4-18%,表面活性剂 占0. 4 - 18 % ,粘合剂占3. 5 - 15 % ，润滑剂占0. 3 _ 5 % ;内芯片中填充剂占10 - 25 % ，崩解剂占0. 3 - 5. 5 % ,粘合剂占0. 3 -3%，润滑剂占0.1-3%。优选的，本专利技术的复方制剂还含有用常规包衣材料制备的内芯片的 内芯包衣，所述内芯包衣含量占整个复方制剂重量百分比不超过1 % 。优选的，本专利技术的复方制剂中所述芯外层和内芯片原料和载体含量 占整个复方制剂重量百分比为所述芯外层中替米沙坦占5-15%,填充剂占18-50%, pH调节剂占 0. 5 - 5 % ,表面活性剂占2 - 12 % ,粘合剂占3. 5 - 10 % ，润滑剂占1 - 3 %;所述内芯片中利尿剂占2-6%,填充剂占15-20%,崩解剂占1-3 %，粘合剂占1-3%,润滑剂占0.5-2%,内芯包衣占0.3-1%。上述填充剂包括山梨醇、乳糖、无水乳糖、微晶纤维素、蔗糖、甘 露醇中的一种或一种以上；上述pH调节剂包括氢氧化钠、氢氧化钾和诛又 丁胺中的一种或一种以上；所述表面活性剂包括葡曱胺、十二烷基硫酸 钠中的一种或一种以上；上述粘合剂包括聚维酮、淀粉、HPMC、交联羧 甲纤维素钠中的一种或一种以上；上述润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、 微粉硅胶中的一种或一种以上；上述着色剂包括柠檬黄、氧化铁红、黄 色氧化铁、二氧化钛中的一种或一种以上；上述崩解剂包括羧曱基淀粉 钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧曱纤维素、羧 曱基纤维素钠中的一种或一种以上；上述内芯包衣材料包括欧巴代、羟 丙曱纤维素、曱基纤维素、羟本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗高血压的复方制剂，其特征在于所述复方制剂为内芯片含有治疗有效量的利尿剂和医学上可接受的载体、芯外层含有治疗有效量的替米沙坦和医学上可接受的载体的包芯片，其中所述利尿剂含量占包芯片总重量的１．５－１０％，所述替米沙坦的含量占包芯片总重量的３．５－２５％。

【技术特征摘要】
1、一种治疗高血压的复方制剂，其特征在于所述复方制剂为内芯片含有治疗有效量的利尿剂和医学上可接受的载体、芯外层含有治疗有效量的替米沙坦和医学上可接受的载体的包芯片，其中所述利尿剂含量占包芯片总重量的1.5-10％，所述替米沙坦的含量占包芯片总重量的3.5-25％。2、 根据权利要求所述的包芯片，其中利尿剂选自氢氯噻溱、氯噻酮、 吡咯他尼、呋p塞米、阿米洛利中的一种或一种以上。3、 根据权利要求1或2所述的复方制剂，其特征在于内芯片外设有 医学可接受材料制成的内芯包衣。4、 根据权利要求1或2所述的复方制剂，其特征在于所述外层片中 医学上可接受的载体含有填充剂、pH调节剂、表面活性剂、粘合剂、润 滑剂，所述内芯片中医学上可接受的载体含有填充剂、崩解剂、粘合剂、 润滑剂。5、 根据权利要求4所述的复方制剂，其特征在于所述芯外层和内芯 片中医学可接受的载体的含量占整个复方制剂重量百分比为外层片中填充剂占18-60%, pH调节剂占0.4-18%,表面活性剂 占0. 4 - 18 % ,粘合剂占3. 5 - 15 % ,润滑剂占0. 3 - 5 % ;内芯片中填充剂占10 - 25 % ，崩解剂占0. 3 - 5. 5 % ,粘合剂占0. 3 -3%,润滑剂占0.1-3%。6、 根据权利要求5所述的复方制剂，其特征在于还含有用常规包衣 材料常规包衣方法制备的内芯片的内芯包衣，所述内芯包衣含量占整个 复方制剂重量百分比不超过1 % 。7、 根据权利要求6所述的复方制剂，其特征在于所述芯外层和内芯 片中原料和载体含量占整个复方制剂重量百分比为外层片中替米沙坦占5-15%,填充剂占18-50%, pH调节剂占0.5 -5 % ,表面活性剂占2 - 12 % ，粘合剂占3. 5 - 10 % ,润滑剂占1 ...

【专利技术属性】
技术研发人员：许发祥，黄自强，阮建华，李德全，朱强，龚明峰，洪鸣，石新明，姚莹萍，
申请(专利权)人：湖北丝宝药业有限公司，
类型：发明
国别省市：42[中国|湖北]