一种放射性缓释粒子及其制备方法和应用技术

本发明专利技术属于放射医学领域，公开了一种放射性缓释粒子及其制备方法和应用。该粒子主要由↑［３２］Ｐ－磷酸铬与聚Ｌ－乳酸组成。该粒子能较好地解决肿瘤治疗中的定向给药问题，将其植入瘤体或瘤周可增大局部药物浓度、延长药物的作用时间，减少全身性毒副作用。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于放射医学领域，涉及一种放射性缓释粒子及其制备方法和应用。技术背景-放射性药物P-磷酸铬(32P-chromicphosphate,32P-CP)胶体早年被用于腔内恶性积 液治疗、组织间质治疗和淋巴治疗[14]。 P是纯e—发射体，平均能量为0.695MeV (最 大能量为1.71Mev)，半衰期为14.28d，组织中射程平均为3 4mm (最大射程达7.6mm)， 通过韧致辐射显像可粗略观察全身放射性分布，临床应用中易于辐射防护，且来源容易， 价格适中，是理想的治疗用核素。3P-CP胶体颗粒大小约20 50nm (占60%)，理化性 质稳定，属纳米级核素，是理想的内照射治疗性药物。放射性核素间质近距离照射疗法(bmchytherapy)治疗实体肿瘤是近年来发展迅速 的一种新技术，其方法是将点状放射源置于病变部位或其周围，通过放射源发出的射线 在其有效射程内持续使肿瘤组织发生血管萎縮、细胞凋亡与坏死。^P-CP胶体肿瘤间质注射治疗实体瘤成为近年国内外研究热点，目前已报道此放射性药物在对原发性肝癌、 胰腺癌、卵巢癌、脑胶质瘤、头颈部肿瘤等实体瘤及其转移灶的实验和临床研究中取得 了良好的抑瘤和淋巴转移灶治疗效果[5—8]， P胶体明显优于1251，其原因是①^P传能线 密度(LET)约为发射纯7射线1251的两倍，因此由P射线所诱导的肿瘤细胞凋亡的相 对生物学效应(RBE)比相应x射线、Y射线要高；②^P-CP胶体较易沿淋巴或微循环 迁徙，兼治淋巴道微转移灶； 1251钛金属粒子永久插植对病员带来不便，甚至发生脏 器穿孔、沿血液循环迁徙至肺脏等严重事件，且医疗费用昂贵。但本课题组在预期增加 32P-CP给药剂量以提高肿瘤局部疗效的研究中发现，全身药物的分布尤其是肝脾内聚集 明显增加，显著影响了肿瘤与正常组织的剂量有效分配比及靶点有效半减期，且明显增 大了对肝脏、脾脏和骨髓等组织器官的毒副作用，实验动物较大剂量组较之对照组体重 减轻并发生皮下出血点等不良反应[9]。因此，目前临床给药仍多以机体耐受剂量而定且 各家不一，始终未能解决通过增加药量而增强P局部生物学效应、控制其在瘤体外的 分布、减低毒副作用等问题。从而明显限制了其在肿瘤核医学领域的临床应用。聚L-乳酸(poly(L-lactide),PLLA)是一种具有优良的生物相容性、 一定的力学强度且可 被人体降解吸收的高分子材料，降解产物乳酸和羟基乙酸可参与人体的新陈代谢，最终 形成二氧化碳和水被排出体外，已作为临床上多种缓释药物的药用辅料，以PLLA为骨 架制成的植入用缓释氟尿嘧啶、顺铂等化疗药物以及可生物降解的PLLA药用辅料己被 国家食品和药品监督管理局批准进入临床研究[1()—|2]，其中植入用缓释氟尿嘧啶被认定为 高新技术成果(证书编号2002—004),同玻璃微球及钛合金相比，PLLA作为载体优 势主要体现在①生物降解性PLLA在治疗期间有效提高局部药物治疗剂量，并逐渐 降解，缓慢释出的药物兼治微转移灶，而玻璃微球等只能发挥局部治疗作用，且注入体内永久滞留，可引起相应器官的功能损害，加重组织纤维化；②并发症少玻璃微球粒 径小，给药后易分流至靶器官外(如正常肝、肺或返流入胃十二指肠动脉)引起肝功能 衰竭、肺脏纤维化及消化道出血等并发症，使放射性微球的使用剂量受到很大限制。目前尚无采用PLLA与^P-CP胶体相结合的放射性抗肿瘤药物。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种放射性磷酸铬胶体缓释粒子。 本专利技术的另一个目的是提供放射性磷酸铬胶体缓释粒子的应用。 本专利技术的目的是通过下列技术措施实现的一种放射性缓释粒子，该粒子主要由P-磷酸铬与聚L-乳酸组成。所述的放射性缓释粒子，其中聚L-乳酸分子量为7000 12000Da。 所述的放射性缓释粒子，其中于P-磷酸络与聚L-乳酸的用量为每克聚L-乳酸结合 放射性活度为3750 37500MBq (即100-1 OOOmci)的3卞-磷酸铬。 所述的放射性缓释粒子的制备方法，包括下列步骤将0.75 1.25gPLLA和10 20mg硬脂酸镁置入研磨器中，加入4.5 7.5ml放射性 浓度为1875 5625MBq/ml的32P-CP胶体溶液，加入2~3ml无水乙醇，5(TC搅拌30min， 干燥5h，研磨至粉末状，压制成颗粒。所述的放射性缓释粒子在制备抗肿瘤的药物中的应用。本专利技术的有益效果本专利技术以共混工序构成，以能够体内生物降解的PLLA为载体，物理性均匀混入 32P-CP胶体制备局部植入用放射性32P-CP-PLLA缓释粒子。考察其理化性质及体外不同 释放介质中的释出率，观察正常小鼠缓释粒子体内植入后的生物降解及放射性生物分 布，了解放射性药物分布及代谢动力学测定，放射性粒子胰腺癌荷瘤鼠模型瘤体内植入后不同时间点行SPECT显像，分离瘤体及各脏器，进行放射性计数和瘤体组织形态学 观察。证实粒子理化性质稳定，具有良好的生物相容性和自身可降解性，30天粒子累计 失重率达7%，放射性累计释出约10%， P-CP的缓慢释出与载体PLLA的缓慢降解、 粒子的溶蚀基本匹配同步，有效提高了放射性P-CP在植入部位如瘤体内的分布，明显 提高植入部位/周围组织(如瘤体/瘤周组织)放射性剂量分配比和植入部位(如瘤体内) 放射性有效半减期，部分缓慢释出的P-CP可经淋巴引流入血而分布于肝脏和脾脏，其 它脏器中放射性分布极少。瘤体生长抑制曲线存在着明显量-效正相关关系，瘤体体积 随植入瘤体粒子放射性活度即组织吸收剂量的增加而减小，因此32P缓释粒子剂型可通 过增加粒子放射性剂量而增加植入局部疗效及后续生物学效应，更有效地杀伤植入部位 各种肿瘤细胞，由于射程短，对周围组织电离作用较弱，对全身，尤其是对肝脏、脾脏 和骨髓等重要脏器的毒副作用较小。本专利技术提供放射性32P-CP-PLLA缓释粒子能较好地解决肿瘤治疗中的定向给药问 题,将其植入瘤体或瘤周可增大局部药物浓度、延长药物的作用时间，减少全身性毒副作 用。放射性32P-CP-PLLA缓释粒子不改变32P的理化性质及其生物学效应，主要依靠32P 在有效射程内的生物学作用，对P射线敏感的粒子周围肿瘤细胞均产生较好的杀伤，可 适用于已经实验和临床证明的原发性肝癌、胰腺癌、卵巢癌、脑胶质瘤、头颈部肿瘤等 实体瘤及其转移灶的治疗[5—8]。同时通过PLLA的降解、粒子的溶蚀，避免了现有籽源 及玻璃微球的永久性植入及其严重合并症，对实体瘤放射性核素间质近距离照射靶向治 疗具有巨大的应用优势和前景。附图说明图1是放射性^P-CP-PLLA缓释粒子体外血清中释出率曲线。 图2是放射性32P-CP-PLLA缓释粒子体内累及失重率曲线。 图3是放射性^P-CP-PLLA缓释粒子不同剂量组的瘤体生长抑制曲线。 图4是放射性P-CP-PLLA缓释粒子瘤体内植入瘤体组织形态学表现。光镜下，瘤 细胞体积增大、水肿；胞膜尚完整，核固縮、核碎裂、核溶解多见，且随粒子放射性剂 量的增大和时间的延长，上述改变愈显著。a.(OMBq)空粒子对照组Pc-3瘤细胞排列致 密、整齐；粒子瘤体实质植入后，b. (7.4MBq)细胞排列松散，部分细胞膜破裂，c.(37.5MBq)大部分肿瘤组织破坏，被纤维结缔组织本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种放射性缓释粒子，其特征在于是该粒子主要由［３２］↑Ｐ－磷酸铬与聚Ｌ－乳酸组成。

【技术特征摘要】
1、一种放射性缓释粒子，其特征在于是该粒子主要由32P-磷酸铬与聚L-乳酸组成。2、 根据权利要求l所述的放射性缓释粒子，其特征在于聚L-乳酸分子量为7000 12000 Da。3、 根据权利要求1所述的放射性缓释粒子，其特征在于3卞-磷酸铬与聚L-乳酸的 用量为每克聚L-乳酸结合放射性活度为3750 37500MB的3￥-磷酸铬。4、 权利要求1所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：王自正，刘璐，黄培林，祁本忠，王峰，李少华，杜同信，邵国强，
申请(专利权)人：王自正，刘璐，黄培林，祁本忠，王峰，李少华，杜同信，邵国强，
类型：发明
国别省市：84[中国|南京]