用于临床试验的体系制造技术

本发明专利技术提供了用于评价推定对认知障碍具有疾病缓解作用的药物用于治疗或预防该认知障碍的效能的方法和体系，所述方法包括以下步骤：（１）根据有可能疾病进展的基线指标将受试者组分成至少２个亚组，（２）用所述药物治疗每一受试者组的成员一段治疗时帧，（３）对每一治疗患者组取得心理测验结果测量和任选的生理学结果测量，（４）将（３）的结果与所述亚组的比较剂臂进行比较，所述亚组的比较剂臂任选地为安慰剂臂或最小效能比较剂臂，（５）使用（４）中的比较来取得对所述药物的效能测量。本发明专利技术的方法和体系解决了诸如在基线时具有轻度疾病严重性的患者历经治疗时帧衰退速率低和偏倚退出的问题，特别是在安慰剂／比较剂治疗臂中。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术一般地涉及在评价用于认知障碍的药物治疗的效能中使用的方法，具体地 涉及用于推定疾病缓解治疗(putatively disease-modifying treatment)的生理学和心 理测验结果。
技术介绍
疾病缓解治疗的临床试验先前已经指出，3，7- 二氨基吩噻嗪(DAPTZ)化合物(包括亚甲蓝(“MTC， methylthioninium chloride”))抑制Tau蛋白聚集和破坏PHF结构，以及逆转PHF核芯 的蛋白质水解稳定性(参见W096/30766，F Hoffman-La Roche)。披露这种化合物可用 于治疗和预防各种疾病(包括阿尔茨海默氏病(AD)和路易体病(Lewy body disease))。 DAPTZ化合物在治疗和预防障碍如AD中具有潜在效能的原理系基于它们作用于Dr. Alois Alzheimer发现的阿尔茨海默氏病的原发性神经原纤维病理学的能力。然而，疾病缓解效能的临床证据不直接。具体地，被实施以提供该证据的试验 严重地依赖于随机化接受无活性或最小活性物治疗臂(inactive or minimally active treatment arm)的受试者在临床试验期间的行为。由于该治疗的潜在效果是防止在不治 疗的情况下预期将发生的临床衰退，而不是产生立即的症状改善，所以明显的是，效果大小 (effect size)(其按照在安慰剂治疗臂和活性物治疗臂之间的差进行计算)将关键取决 于在随机化接受安慰剂臂的受试者中发生的衰退程度。疾病缓解治疗在没有经由随机化双盲平行设计临床试验得到的严格的效能证据 的情况下不能广泛应用。该试验必须预先指定在随机化(在预先指定的患者群体/组群 中)后的时间点，其中在随机化以指定剂量进行活性物治疗的受试者和接受安慰剂或最小 活性比较剂(comparator)剂量的受试者之间必须有统计学上的显著差别。经过协议的结 果测量必须是预先指定的。可选择的设计(其中，制止已存在的治疗是不合伦理的)包括 随机化接受可选择的活性物治疗臂(单一地或以某种预定组合的形式)。尽管这些事情是现有技术中公知的，并且已经有了使用对认知功能产生临时性 症状改善的治疗方法(例如乙酰胆碱酯酶抑制剂如安理申(Aric印t)、Reminyl、艾斯能 (Exelon))的认知障碍临床试验的大量实例，但是迄今为止还没有这样的实例，即，其中在 临床试验中具有有力的和明确的疾病缓解效能证明，其不需要事后统计调节以支持效能病 例。通常，尽管该事后分析提供充其量似乎合理的基础以在该基础上进行将来的验证性临 床试验，但是它们本身不满足以下要求提供符合一般可适用的管理标准并因此允许将该 治疗广泛地开处方所需要的强制证据负荷有利性效能(compelling evidential burden favouring efficacy)。在进行旨在证明疾病缓解效能的试验中遇到了大量的技术困难。借助于具体的实 例也许最清楚地描述了这些困难。使用试验用医药产品(IMP，investigational medicinal product)(其中MTC是活性药物成分(API))进行了用于治疗轻度和中度的阿尔茨海默氏型痴呆的50周的2期探索性剂量-范围-测定研究(dose-range-finding study) ("rember 研究”)。该研究是随机，双盲，安慰剂对照研究，其主要目的是调查研究与安慰剂相比MTC 在三个剂量(30、60和lOOmg，均为每日三次)时对认知能力(通过阿尔茨海默氏病评价 标度-认知亚标度(Alzheimer， s Disease Assessment Scale-cognitive subscale, ADAS-cog)测量)的影响。该试验基于该领域中的一般假设所设计，所述一般假设是根据该领域中广泛接 受的明确定义的标准(例如，国立神经和交流障碍及中风研究所_阿尔茨海默氏病和相关 障石尋协会禾口 精神障碍的诊断和统计手册，第四版)确认为具有轻度或中度AD的受试者当随机化接受安慰剂治 疗臂时预计历经24周的研究期限能够衰退。该假设本身是基于先前的文献(例如，Stern, R. G.，Mohs, R. C.，Davidson, Μ.， Schmeidler, J. ， Silverman, J. ， Kramer—Ginsberg， Ε. ， Searcey, Τ. ， Bierer, L ， Davis, K. L. (1994)A longitudinal study of Alzheimer ' s disease !measurement，rate， and predictors of cognitive deterioration. American Journal of Psychiatry, 151 :390-396. ；Doraiswamy, P. Μ.，Kaiser，L.，Bieber, F.，Garman, R. L. (2001) The Alzheimer' s Disease Assessment Scale !evaluation of psychometric properties and patterns of cognitive decline in multicenter clinical trials of mild to moderate Alzheimer' s disease. Alzheimer Disease and Associated Disorders，15 : 174-183 ；Birks，J. (2006)Cholinesterase inhibitors for Alzheimer ' s disease. Cochrane Database Systematic Reviews(1) :CD005593)0该研究的一个重要特征是在随机化时通过由CAMDEX(Roth，M.，Tym，E. ,Mountjoy, C. Q. , Huppert, F. Α. , Hendrie, H. , Verma, S. & Goddard, R. (1986) CAMDEX. A standardised instrument for the diagnosis of mental disorder in the elderly with special reference to the early detection of dementia. British Journal of Psychiatry, 149 698-709)的短版本(short version) 艮告的 CDR(Hughes，C. P.，Berg, L.，Danziger， W. L.，Coben，L. Α.，Martin，R. L. (1982) A new clinical scale for the staging of dementia.British Journal of Psychiatry,140 :566_572 ；Morris，J. C. (1993)The Clinical Dementia Rating本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种评价药物效能的方法，所述药物推定为对认知障碍具有疾病缓解作用，用于治疗或预防该认知障碍，所述方法包括以下步骤：（１）根据可能的疾病进展的基线指标将受试者组分成至少２个亚组，（２）用所述药物治疗每一受试者组的成员一段治疗时帧，（３）取得每一治疗患者组的心理测验结果测量和任选的生理学结果测量，（４）将所述（３）的结果与所述亚组的比较剂臂进行对比，所述亚组的比较剂臂任选地为安慰剂臂或最小效能比较剂臂，（５）使用（４）中的对比结果取得所述药物的效能测量。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：克劳德M维希克，戴蒙J维希克，罗杰T斯塔夫，艾莉森D默里，
申请(专利权)人：维斯塔实验室有限公司，
类型：发明
国别省市：SG[新加坡]