用于副作用减少的药理学应激试验的方法、组合物、单位剂量形式和药盒技术

提供了包括施用含有腺苷和双嘧达莫的药物组合物的方法以及包括均以低于它们各自单药剂量的剂量弹丸施用双嘧达莫与输注给予腺苷的组合施用的方法，用于在药理学应激试验中检测心肌缺血的存在和／或评价心肌缺血严重度。这些方法用于以实现最佳冠状动脉灌注的同时显著减少与腺苷有关的副作用的剂量利用腺苷的血管舒张能力。还提供用于进行所述方法的组合物、单位剂量形式和药盒。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于副作用减少的药理学应激试验的方法、 组合物、单位剂量形式和药盒1.背景心肌的功能评价、特別是心肌的氧状态的评价在指导心肌缺血的患者 的护理的治疗决策中是重要的。在现有的临床实践中，心肌缺血状态最常使用非侵入性核灌注成^f象法如平面闪烁照相术(scintigraphy)或单光子发射 计算才几断层才聂影术(SPECT)来评^介，用铊和锝作为最常用的同位素。最近， 因为提供改善的影像与更少的辐射，使用铷-82的正电子发射断层摄影术 (PET)已获得认可。半侵入性经食道多普勒回波描记术还用于研究心室壁的 运动，而非侵入性经胸廓多普勒回波心动描记术是测量冠状动脉血流储备 的容易的且非侵入性的方法。这些功能试'睑通常需要患者的心经由受控运动(controlled exercise)或 通过药理学手段而应激(stressed)，因此属类上且俗语上称为应激试验。 用于功能评价心肌的药理学应激物经由冠状动脉血管舒张(coronary vasodilation)而起作用-通过〗吏正常血管比患病血管更大程度地扩张，这些 应激物建立分流(shunt)或心肌窃流(myocardial steal),导致患有冠状动脉 疾病的患者的健康动脉与患病动脉中差别化的血流增加，使需要氧气供给 的心肌区域有差别的成像最优化。腺苷和双嘧达莫是冠状动脉血管舒张剂，它们各自作为应激试验的药 理学应激物批准用于个体使用。腺苷通过刺激动脉壁上的腺苷噪呤能Pl 受体而直接作用。i^为双嘧达莫通过在细胞水平上阻断腺苷的重吸收而非 直接作用，导致血中的内源性腺苷浓度增加。双嘧达莫产生与外源性腺香 所产生的类似的接近最大的冠状动脉充血，但不是很快。为了确保接近最大的冠状动脉血管舒张以及为了给采集心脏图像提ii供充足的时间，腺苷以140 pg/kg患者体重/分钟的剂量速率(dosage rate)输 注6分钟；双嘧达莫以140 pg/kg患者体重/分钟输注4分钟。因此，腺苷 的总推荐剂量为0.84 mg/kg，而4分钟输注中的双嘧达莫的总推荐剂量最 小为0.56 mg/kg，平均为0.80 mg/kg。如果血管舒张不够充分，则6分钟 输注中施用的双嘧达莫的总剂量可增至0.95 mg/kg。尽管输注仅有几分钟，但是刺激腺苷受体的化合物伴随有很多不适的 副作用。对于腺苷，报道最多的是发红(flushing)(44。/。)、胸痛或胸不适(400/0)、 呼吸困难(28%)、头痛(18%)、咽喉或颈或颌不适(15%)和胃肠不适(13%); 其他副作用不常见。腺普的副作用是剂量依赖性的。当在6分钟输注中腺香剂量从60增 加至140pg/kg/分钟时，症状如热感觉、脸发红、呼吸困难和胸痛增加。胸 痛通常在90 pg/kg/分钟的剂量时出现，并且在120 pg/kg/分钟时变得频繁。 在70pg/kg/分钟或更少的剂量时，已经注意到腺苷不良反应非常少，且为 轻度。然而，当通过静脉内灌注以70貼/kg/分钟或更少、或甚至以90-120 pg/kg/分钟施用时，腺苦显示效力减少，故不推荐以这种减低的剂量用于 应激试验。双嘧达莫的副作用特性类似，但其不良事件不常发生。然而，双嘧达 莫副作用持续更久，更难处理，因此更频繁需要施用作为解毒剂的静脉内 氨茶碱。因为认为双嗜达莫通过增加内源性腺苷而作用，所以禁忌以完全静脉 内剂量使用腺普和双嘧达莫两者。类似地，通常避免在腺苷药理学应激试 验前口服摄取双嘧达莫。为了减少在最有效的激动剂剂量时的副作用，正开发对A2a受体亚型 有选择性的腺普能剂(adenosinergic agent)。参见例如美国专利第6, 1,457; 6,448,235; 6,322,771;和5,877,180号。开发中的特异性化合物包括 regadenoson、 binodenoson和apadenoson (BMS068645)。然而，尽管它们有 受体选择性，但已观察到这些化合物的副作用仅适度减少。此外，这些化 合物具有比腺普更长的作用持续时间；所以副作用如发红、头痛和呼吸困 难持续更久。因此，尽管比腺苷更有特异性，但是这些腺苷能剂比腺苷本身更有可能触发延长的副作用，并且更有可能需要施用药理学解毒剂，而 腺苷一旦停止施用其副作用快速消散。此外，这些选择性药物还没有一个 被批准用于临床使用。因此，本领域存在对可用于药理学应激试验的注射剂(injectable agent) 的持续需求，所述注射剂具有腺苷的快速起效和短暂半衰期，因而临床上 可以以与腺苷相同的方式处理，并提供最大效力和减低的副作用。2.概述尽管认为双嘧达莫通过增加腺苷浓度间接作用并在临床实践中具有与 腺苷类似的副作用特征，但是专利技术人目前已发现非常低的胃肠外剂量的双 嘧达莫-目前临床上用于心脏成像研究的剂量的约5%-可增强辅助施用 的腺芬的血管舒张效应而腺苷的副作用没有相应的增强。这允许腺苷以减低的剂量用以实现例如用于功能评价心肌功能的冠状动脉血管舒张，与现 有的方案(protocol)比较，效力相等或更好而副作用减少。此外，临床效应 和血液动力学效应在停止腺苷施用后1分钟内有利地终止。因此，本文描述了利用这个新发现的现象的方法、组合物、单位剂量 形式和药盒(kit)。在第一方面中，提供实现用于心脏诊断(cardiac diagnosis)的冠状动脉 血管舒张的方法。所述方法包括同时施用腺苷和双嘧达莫，其中腺苷和双 嘧达莫以约2:1至约10:1的腺苷:双嗜达莫重量比率胃肠外施用。在本方法的某些实施方案中，所述腺苷:双嘧达莫比率为约2:1至4:1， 例如4:1;在各种其他的实施方案中，所述腺苷:双嘧达莫比率为约7:1或 约8:1。在本方法的各种实施方案中，腺苷以35至100吗/kg/分钟的剂量速率 施用并且双嘧达莫以3.5-50 pg/kg/分钟的剂量速率施用。在一些实施方案 中，腺苷以70 [ig/kg/分钟的剂量速率施用并且双嘧达莫以10吗/kg/分钟的 剂量速率施用；腺苷以70 ng/kg/分钟的剂量速率施用并且双嘧达莫以8.75 昭/kg/分钟的剂量速率施用；腺苷以50 pg/kg/分钟的剂量速率施用并且双嘧达莫以12.5-25 ng/kg/分钟的剂量速率施用。腺苷和双嘧达莫可胃肠外持续施用至少约2分钟的时段、通常少于约 6分钟。在某些实施方案中，腺普和双嘧达莫可胃肠外持续施用约4分钟 的时段。在本文所提出的方法的一些实施方案中，腺苷和双嘧达莫以单个组合 物施用。在其他实施方案中，腺苷和双嘧达莫由分立组合物(separate compositions)施用。在多种实施方案中，至少一种腺苷和双嘧达莫通过静脉内输注施用。 在一些实施方案中，至少一种腺苷和双嘧达莫通过心房内或动脉内施用来 进行施用。在一些实施方案中，与静脉内剂量比较，所述剂的剂量可使用 1/200-1/400的剂量乘数(multiplier)向下调节。在其中腺苷和/或双嘧达莫通 过冠状动脉内施用而施用的实施方案中，与静脉内剂量比较，所述剂的剂 量可使用1/200-1/400的剂量乘数向下调节。在某些实施方案中，所述方法有用地进一步包括评价心脏功能的步骤。 评价心脏功能可包括使用一种或多种选自下列组的技术心电图描记术、 本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，其包含重量比率约２∶１至约１０∶１的腺苷∶双嘧达莫的腺苷和双嘧达莫。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2006-7-5 60/818,928;US 2007-7-2 11/772,6841.一种药物组合物，其包含重量比率约2∶1至约10∶1的腺苷∶双嘧达莫的腺苷和双嘧达莫。2. 根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述比率为约2:1至约4:1。3. 根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述比率为约7:1。4. 根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述比率为约8:1。5. 根据权利要求l-4任一项所述的药物组合物，其中腺苷和双嘧达莫 以允许腺苷以35至100 pg/kg/分钟的剂量速率施用并允许双嘧达莫以3.5 至50 pg/kg/分钟的剂量速率施用的量存在。6. 根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述组合物是无菌流体。7. 根据权利要求6所述的药物组合物，其中腺苷和双嘧达莫以允许直 接静脉内施用的浓度存在。8. 根据权利要求6或权利要求7所述的药物组合物，其中腺苷和双嗜 达莫以允许腺苷以70 pg/kg/分钟的剂量速率和双嘧达莫以8.75至10 ng/kg/ 分钟的剂量速率施用的浓度存在。9. 根据权利要求6或权利要求7所述的药物组合物，其中腺苷和双嘧 达莫以允许腺苷以50 pg/kg/分钟的剂量速率和双嘧达莫以12.5至25 pg/kg/ 分钟的剂量速率施用的浓度存在。10. 根据权利要求6-9任一项所述的药物组合物，其中腺苷的浓度为 约1至10mg/ml。11. 根据权利要求10所迷的药物组合物，其中腺苷的浓度为约3 mg/ml。12. 根据权利要求10所述的药物组合物，其中腺苷的浓度为约4 mg/ml。13. 根据权利要求10所述的药物组合物，其中腺香的浓度为约5 mg/ml。14. 根据权利要求10所述的药物組合物，其中腺苷的浓度为约7 mg/ml 。15. 根据权利要求6-14任一项所述的药物组合物，其中双嘧达莫的浓 度为约0.1至5mg/ml。16. 根据权利要求15所述的药物组合物，其中双嘧达莫的浓度为约 0.375至0.428 mg/ml。17. 根据权利要求15所述的药物组合物，其中双嘧达莫的浓度为约 0.5至0.571 mg/ml。18. 根据权利要求15所述的药物组合物，其中双嘧达莫的浓度为约 0.625至0.714 mg/ml。19. 根据权利要求15所述的药物組合物，其中双嘧达莫的浓度为约 0.75至0.857 mg/ml。20. 根据权利要求15所述的药物组合物，其中双嘧达莫的浓度为约 0.875至1 mg/ml。21. 根据权利要求15所述的药物组合物，其中双嘧达莫的浓度为1 mg/ml。22 一种单位剂量，其包含约2至50ml的根据权利要求l-21任一项 所述的组合物，其中所述组合物是无菌流体。23. 根据权利要求22所述的单位剂量，其包含约2ml。24. 根据权利要求22所述的单位剂量，其包含约3ml。25. 根据权利要求22所述的单位剂量，其包含约4 ml。26. 根据权利要求22所述的单位剂量，其包含约5ml。27. 根据权利要求22所述的单位剂量，其包含约7ml。28. 根据权利要求22所述的单位剂量，其包含约8ml。29. 根据权利要求22所述的单位剂量，其包含约14ml。30. —种单位剂量，其包含约5至60 mg腺苷和约0.5至30 mg双嘧达莫，其中组合物是能在生理学上可接受的溶剂或溶液中无菌重建的固 体。31. 根据权利要求30所述的单位剂量，其包含约21 mg腺苷和约3 mg 双嘧达莫。32. 根据权利要求30所述的单位剂量，其包含约28 mg腺苷和约4 mg 双嘧达莫。33. 根据权利要求30所述的单位剂量，其包含约35 mg腺苷和约5 mg 双嘧达莫。34. 根据权利要求30所述的单位剂量，其包含约42 mg腺苷和约6 mg 双嘧达莫。35. 根据权利要求30所述的单位剂量，其包含约56 mg腺苷和约8 mg 双嘧达莫。36. 根据权利要求30所述的单位剂量，其包含约20 mg腺苷和约5至 lOmg双嘧达莫。37. 根据权利要求30所述的单位剂量，其包含约30 mg腺苷和约7.5 至15mg双嘧达莫。38. 根据权利要求30所述的单位剂量，其包含约40 mg腺苷和约10 至20 mg双嘧达莫。39. —种双嘧达莫的单位剂量，其包含浓度为0.1至5 mg/ml的双嘧达莫。40. 根据权利要求39所述的单位剂量，其中所述双嘧达莫浓度为约 0.5 mg/ml。41. 根据权利要求40所述的单位剂量，其在6ml中包含3mg双嘧达莫。42. 根据权利要求40所述的单位剂量，其在8ml中包含4mg双嘧达莫。43. 根据权利要求40所述的单位剂量，其在10 ml中包含5 mg双嘧达莫。44. 根据权利要求40所述的单位剂量，其在12 ml中包含6 mg双嘧达莫。45. 根据权利要求40所述的单位剂量，其在16 ml中包含8 mg双嘧 达莫。46. 根据权利要求39所述的单位剂量，其包含浓度约3 mg/ml至约5 mg/ml的双嘧达莫。47. 根据权利要求46所述的单位剂量，其中所述蚊嘧达莫浓度为约3 mg/ml 。48. 根据权利要求46所述的单位剂量，其中所述双嘧达莫浓度为约4 mg/ml 。49. 根据权利要求47所述的单位剂量，其在2 ml中包含6 mg双嘧达莫。50. 根据权利要求48所述的单位剂量，其在2ml中包含8mg双嘧达莫。51. —种腺香的单位剂量，其配制成无菌流体组合物，其中所迷剂量 包装允许无菌？ 1入体积为所迷腺苷组合物体积的至少15%的第二流体。52. 根据权利要求51所述的单位剂量，其在6ml中包含21mg腺苷。53. 根据权利要求51所述的单位剂量，其在6ml中包含28mg腺苷。54. 根据权利要求51所述的单位剂量，其在12 ml中包含42 mg腺苷。55. 根据权利要求51所迷的单位剂量，其在12 ml中包含56 mg腺苷。56. —种腺香的单位剂量，其配制成无菌流体组合物，其包含浓度约 4mg/ml的腺普。57. 根据权利要求56所述的单位剂量，其在7ml中包含28mg腺苷。58. 根据权利要求56所述的单位剂量，其在14 ml中包含56 mg腺苷。59. —种药盒，其包含双嘧达莫的至少一种单位剂量和腺苷的至少一种单位剂量。60. 根据权利要求59所迷的药盒，其中所述双嘧达莫的至少一种单位 剂量为根据权利要求39-50任一项所述的单位剂量。61. 根据权利要求59或60所述的药盒，其中所述腺苷的至少一种剂 量为根据权利要求51-58任一项所述的单位剂量。62. —种实现用于心脏诊断的冠状动脉血管舒张的方法，所述方法包 括同时施用腺苷和双嘧达莫，其中腺苦和双嘧达莫以约2:1至约10:1的 腺苷:双嘧达莫重量比率胃肠外施用。63. 根据权利要求62所述的方法，其中所述腺苷:双嘧达莫比率为约7:1。64. 根据权利要求62所述的方法，其中所述腺苷:双嘧达莫比率为约8:1。65. 根据权利要求62所述的方法，其中所述腺芬:双嘧达莫比率为约4:1。66. 根据权利要求62所述的方法，其中所述腺苷:双嘧达莫比率为约 2:1至4:1。67. 根据权利要求62所述的方法，其中腺芬以35至100 pg/kg/分钟的 剂量速率施用，并且双嘧达莫以3.5-50吗/kg/分钟的剂量速率施用。68. 根据权利要求67所述的方法，其中腺苷以70 pg/kg/分钟的剂量速 率施用，...

【专利技术属性】
技术研发人员：菲利浦古尔内，
申请(专利权)人：艾登欧比公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]