本发明专利技术涉及一种纳米凝胶，其包含重复的、交联的式I烯键式不饱和单体的
聚合物网络
(X)m-(Y)n-(Z)o
式I，
其中X是含有离子或氢键键合部分的水溶性单体；Y是含有与可聚合的烯键式不
饱和基团结合的重复亲水单元的水溶性大分子单体；Z是多官能交联单体；m为
50～90mol％；n为2～30mol％；和o为1～15mol％。本发明专利技术还涉及一种制备纳米
凝胶的方法，其包括制备单体X、Y和Z的混合物和第一部分引发剂在水中的集
管组合物，制备第二部分引发剂、表面活性剂和水的反应器组合物；使反应器组
合物达到聚合温度；将反应器组合物保持在聚合温度下，在反应器组合物中加入
集管组合物，以形成式I的纳米凝胶。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于红外医学成像的可注射诊断试剂。
技术介绍
近来，人们的强烈兴趣已集中在开发能在生命系统内运栽和释放生物、药物 或诊断成分的纳米粒子体系。这些体系典型包括与纳米粒子栽体连接或包含在纳 米粒子栽体中的药物、治疗剂、诊断剂、生物相容功能剂、造影剂和靶向部分， 这个领域研究的研究目标是提供具有诸如更长的循环寿命，更高的特异性，更低 的毒性和更好的治疗效力等显著优点的成像剂和治疗刑。纳米粒子组装领域的研 究有望在癌症和其它危及生命的疾病治疗方面取得重大改进，并有可能革新其临 床诊断和治疗。最近将某些纳米粒子提议作为某些药物的栽体.参见例如，Sharma等， Oncology Research 8， 281 ( 1996 ) 5 Zobel等，Aiitisense Nucl. Acid Drug Dev,， 7:483 ( 1997) ; deVerdiere等，Br. J. Cancer 76， 198 ( 1997) ; Hussein等， Pharm.Res.， 14， 613 ( 1997) ; AJyautdin等,Pharm.Res.14， 325 ( 1997); Hrkach等，Biomaterials， 18， 27 ( 1997); Torchilin， J, Microencapsulation 15， 1 ( 1988 );以及它们的引用文献。纳米粒子化学提供广谱的刚性聚合物结构，其 适用于药物的包封，药物传递和控制释放。这些栽体的一些主要问题包括聚集、 生理条件下的胶体不稳定性、低荷载能力、药物释放动力学的受限控制以及合成 制备冗长且产物的产率非常低。纳米粒子组装体的尺寸是决定它们在生物成分中的有用性的一个重要参数. 在体内施用后，大颗粒被网状内皮系统除去，不能容易地被运输到疾病位点(参 见例如，Volkheimer， Pathologe 14:247 (1993); Kwon和Kataoka， Adv. Drug. Del. Rev. 16:295 (1995), Moghimi等，(Moghimi， S. M,; Hunter, A. C.; Murray, J. C. "Nanomedicine: Current Status and Future Prospects." /^KS /o"謂/ 2005， /9， 311-330)报道大于lOOnm的颗粒容易被间质巨噬细胞清除，而150nm或更大的 颗粒容易在肝脏内聚集。大颗粒在细胞中的运输和细胞内的递送也是有限的，或 者没有意义。参见例如，Labhasetwar等，Adv. Drug Del. Res. 24:63 (1997)'已 证明，大小为500nm到大于1微米的聚集阳离子种类(aggregated cationic species )7在细胞转染中是无效的.大颗粒(尤其是带正电荷的大颗粒)在身体中表现出高毒性，这部分是由于它们对肝脏和栓塞的不良作用。参见例如，Volkheimer， Patho，oge 14:247 (1993); Khopade等，Pharmazie 51:558 (1996); Yamashita等， Vet. Hum. Toxicol, 39:71 (1997)。已发现某些特定的凝胶是无毒的，且能够进入身体中的小毛细管，在体内被 运输到疾病位点，穿过生物屏障(包括但不限于血-脑屏障和肠上皮)，吸收进入 细胞胞吞小泡，穿过细胞膜并运输到细胞内的靶位点，相对于更大尺寸的微粒， 据信该尺寸范围内的颗粒能够被更有效地转移通过动脉壁，参见Labhasetwar等， Adv. Drug Del. Res. 24:63 (1997),不希望受任何具体理论的束縛，还认为由于高 的表面积-体积比，小尺寸对于使用靶向分子成功靶向这些颗粒是必要的，另外， 当纳米凝胶占据大部分是水的流体动力球(hydrodynamic sphere)时，它们以比 固体颗粒更高的加栽水平被感兴趣部分(生物靶向部分、染料等)功能化。还相信，保持优选范围内的粒度分布和彻底清除较大颗粒对于纳米凝胶的有 效性和安全是必需的。公认的是，纳米凝胶的有用性能仅由其尺寸和结构决定， 而不依赖于所使用的制备方法。由于纳米凝胶的独特结构，它们结合了交联聚合物凝胶和分散胶体颗粒的性 能。它们可以很高的生物制剂/聚合物网络比率加栽各种生物制剂，包括小分子和 聚合物.生物制剂固定在纳米凝胶的整个网络体积内而不是它的表面，在特定条 件下，纳米凝胶网络的微型凹陷(microcoUapse)可一起发挥另外的掩蔽和保护 生物制剂的作用。已鉴定，纳米凝胶在体内聚集会阻碍此类体系的应用.(参见 Sun, X.; Rossin， R.; Turner, JL L.; Becker, M. L.; Joralemon， M. J.; Welch, M. J.; Wooley， K. L. "An Assessment of the Effects of Shell Cross-Linked Nanoparticle Size, Core Composition, and Surface PEGylation on in Vivo Biodistribution" B/o附fl(TO柳c(/ecMto 2005， 6， 2541-2554.)US 5,078,994公开了通过乳液聚合制备的共聚物微粒，其衍生自以下单体 至少约5重量％的含游离羧酸基的乙烯基单体、其上附加有聚亚烷基氧的单体、 亲油单体和其它非离子亲水单体。公开了包含这些共聚物的微凝胶，其水溶胀中 值粒径为约0.01 约l.O微米。公开了药物和诊断组合物，其包含治疗剂或诊断剂 和微凝胶，所述微凝胶包含衍生自以下单体的共聚物至少约5重量％的含非酯 化羧酸基的乙烯基单体、亲油单体和其它非离子亲水单体，条件是当微凝胶的水 溶胀中值粒径大于等于0.1微米时，至少5重量％的单体附加有聚亚烷基氧'还8公开了诊断和治疗方法，其中微凝胶基本不吸附蛋白质(protein non-adsorbent) 并且几乎难于被呑噬作用呑噬(refractory to phagocytosis).然而，这些颗粒含有 大部分的疏水单体且聚乙二醇化程度低，因此其胶体稳定性和生物相容性较差， US 2003/0211158公开了新的微凝胶、微粒(尺寸一般为0.1~10微米)以及联剂分子制备该材料，所述交联剂分子含有在弱酸条件下可裂解的键。交联剂分 子例举为二丙烯酰缩醛交联剂，这些新材料有共同的特性，即能够在细胞的内体 或溶酶体腔室中通常存在的条件下发生酸解降解，从而在细胞内释放其有效载荷。 这些材料也可以用于传递治疗剂至肿瘤的酸性区域和发炎位置。然而，这些颗粒 的尺寸范围大得足以被网状内皮系统摄取，这将带来问题，另外，聚乙二醇化程 度低以及在体内结块也是一个问题(参见Kwon， Y. J.; Standley， S. M.; Goh， S. L.; Frechet， J. M. J. /。《簡/ 。/Omfro歸J d柳e 2005， 105， 199-212 ) US 6,333,051公开了共聚物网络，其具有至少一种交联本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种纳米凝胶，其包含重复的、交联的式Ⅰ烯键式不饱和单体的水相容性、溶胀的、支化聚合物网络： （Ｘ）ｍ－（Ｙ）ｎ－（Ｚ）ｏ 式Ⅰ 其中：Ｘ是含有离子或氢键键合部分的水溶性单体； Ｙ是含有与可聚合的烯键式不饱和基团结合的重复 亲水单元的水溶性大分子单体； Ｚ是多官能交联单体； ｍ为５０～９０ｍｏｌ％； ｎ为２～３０ｍｏｌ％；和 ｏ为１～１５ｍｏｌ％。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·W·莱昂，J·W·哈德，T·A·乔，J·R·贝内特，T·H·穆里，G·L·斯拉特，L·戴，
申请(专利权)人：卡尔斯特里姆保健公司，
类型：发明
国别省市：US
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