拓扑替康即用溶液制造技术

本发明专利技术公开了注射用拓扑替康即用水溶液制剂含有拓扑替康的组合物，具有适合长期储存的稳定性。在长达１年或更久的储存期后，含有拓扑替康的组合物几乎没有产品降解形成的沉淀，如１０－羟基喜树碱（１０－ＨＣＰＴ）。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】拓扑替康即用溶液有关申请的相互参照依据美国法典第35条119(e)款的规定，这一申请要求2008年2月29日提交的 临时专利申请，申请号为61/032，652，题为“拓扑替康即用溶液”的专利申请的优先权，该 方案披露的内容在此全部纳入参考。
技术介绍
喜树碱是从分别特产于中国的珙桐植物喜树和特产于印度的臭味假柴龙树中提 取的一种不溶于水的细胞毒性生物碱。喜树碱和一些相近的同族，是唯一一类已知的抑制 拓扑异构酶的化合物抑制拓扑异构酶II是重要商业溶瘤药物(例如，依托泊苷)以及其他正在研发的 溶瘤药物的主要目标。喜树碱(及其已知的同族)对拓扑异构酶II无效，而且已知的拓扑 异构酶II的抑制剂对拓扑异构酶I又没什么效果由于无法接受的剂量限制毒性，水溶性差，和/或其不稳定性难以储存，喜树碱及 其已知的对拓扑异构酶I的抑制同族作为细胞毒性药物尚未证明对临床药物开发方面具 吸引力。因此，造成了对抑制拓扑异构酶I药物的需求，从而避免喜树碱及其已知的拓扑异 构酶I的抑制药物的不良特点。拓扑替康喜树碱是Hycamtin商标下的一种可溶性喜树碱变化物，是作为注射用 的冻干粉。剂量为一次性使用量，即每小瓶4毫克喜树碱游离碱。推荐的剂量为1.5毫克 /米2，连续5天静脉滴注每日30分钟以上，21天为一个疗程。在肿瘤没有进展的情况下， 建议至少使用4瓶的剂量。卵巢癌病例的3个试用平均反应时间是9至12周，在4个小细 胞肺癌病例试用中，平均反应时间为4到7周。剂量限制毒性是嗜中性白血球减少症(骨 髓抑制)和血小板减少症。Hycamtin可用4毫升注射用水重构，操作应在垂直层流罩下，并戴手套和穿防护 服。然后再用生理盐水或5%葡萄糖溶液稀释。由于冻干剂量不含抗菌防腐剂，重构品应立 即使用。冻干产品的主要缺点的是，它是一个单一剂量的小瓶，剂量不能调整。例如，一般 的癌症病人身体表面面积从1至2平方米不等，要求拓扑替康剂量为1. 5至3毫克。如果 重构后的溶液是每天用于一个病人，那么对于每个小瓶的重构，将有1至2. 5毫升的浪费。 因此，每个病人每个疗程的浪费就是5至12. 5毫升。而且拓扑替康液体的处理成本十分昂虫贝ο理想情况下，即用溶液要么是自我保存或含有抗菌剂以增强其灵活性和减少浪 费。一般来说，冻干产品会产生气溶胶粒子，在重构过程中对操作者有潜在危害，而即用溶 液却可以避免这种情况从而保护药剂师。因为拓扑替康液体稳定性较差，这种即用溶液目前尚未供应。内酯结构使分 子在PH值为中性碱范围区域内时容易受水解的影响。Kearney Α. S.等在国际制药学 127 (1996) 229-237页“增进即用注射液的开发的前配方研究”中，报告了拓扑替康在ρΗ值 2. 5-4的酸性条件下的稳定性。降解过程是一种脱氨基作用，通过从拓扑替康两性离子中形成反应性奎诺甲基物。再进一步水解形成9羟甲基-10-羟基喜树碱。在随后的酸催化步 骤，10-羟基喜树碱(10-HCPT)的形成是通过从中间体中甲醛的损失而发生。这种降解产物 在即用配方(以下简称“RTU”)中尤其造成困难。10-羟基喜树碱可溶性极差，在水介质中 约2毫微克/毫升。因此，目前已知的水剂型，很快会在包含拓扑替康溶液的小瓶中结晶或 沉淀。因为它们已不适合再进一步给病人使用，含有这些降解晶体的小瓶在相当大的努力 和花费之后将不得不被丢弃。该晶体对病人是一种危胁，会造成重大伤害，如烧伤。如果治 疗中不溶性晶体被困在动脉中，也会导致很大问题。因此，就需要拓扑替康即用剂型RTU具 有长期稳定性。本专利技术正好解决了这一需要。专利技术摘要本专利技术针对含有水性拓扑替康的组合物，可稳定地在室温条件下延长贮存时间。 在大多数方面，包括温度小于或等于25°C，在此温度下贮藏一年或更长时间，仍不会有 10-羟基喜树碱沉淀。本专利技术的优势方面表现为精炼，成分中拓扑替康的含量或其医学上可 接受的盐含量达到每毫升约1到5mg。本创造性溶液还可含有药学上可接受的强酸如盐酸 (HCL)或甲磺酸(MSA)或常态三氟乙酸(TFA)或强度足以使含有拓扑替康的酸性溶液的pH 值小于或等于1. 5，在更好的实施例中，pH值小于或等于1. 2。另一个实施例，本专利技术的溶液含有药学上可接受的酸化物，这些酸化物的pKa值 高于此处提到的强酸的值。选定的酸化物增强了 10-HCPT的可溶性，因此，长期贮存形成 的10-HCPT不会超过溶液中的10-HCPT的可溶解度。合适的替代酸，如羟酸，而不是二羟基 二羧酸或二羟基琥珀酸，如酒石酸。其他合适的酸替代物包括羟基三羧酸，如柠檬酸，羟基 羧酸，如5%至50%的乳酸或类似的能够维持此处所述的专利技术组合物的pH值，即1. 5或者 1. 2。这些替代酸可以并用于，或替代部分或全部上述提到的“强酸”。按照上述一些特别优选的实施例，本专利技术的稳定组合物其中包括1)拓扑替康， 其浓度保持在高于原始(即标签)量的95%，要求在温度小于或等于25°C情况下，至少能 贮存12个月；和/或b)组合物在温度小于或等于25V (以下称室温)贮存至少12个月 或在40°C储存两个月后，无明显10-HPCT沉淀。重要的是根据地点，年份等室温会有不同， 即使非气候控制环境温度超过25°C，高达30°C或更高，本专利技术组合物也显现其长期的稳定 性。上述Kearney等人公布的稳定值在pH范围低于拓扑替康的酚基和二甲氨基中心 的pKa值以下3至4个单元，而通常认为应大于99. 9%，几乎完全质子化。因此将pH值大 大降低于此处所述，预计在化学上稳定性上也不会有太大改善，更不用说再低一个或两个 单位。出人意料的是，现在已经发现，拓扑替康的稳定度，比如至少在某个方面不会产生沉 淀和降解物10-羟基喜树碱，通过降低拓扑替康溶液pH值到1. 5或以下，甚至是1. 2或更 低，拓扑替康稳定性大大提高了。此外，还意外发现在较低的PH值，10-羟基喜树碱的可溶 性增加了。因此，如果按照所述配方在盐酸中依照PH值要求配制的话，拓扑替康降解产生 的10羟基喜树碱在长期贮存期间不会产生沉淀，直到它到达约4 μ g/ml的浓度。当有适当 的条件，即室温或冷冻的条件下，一个水成的RTU产品的有效储存寿命才得以实现。比如， PH值为3. 2浓度为1毫克/毫升的拓扑替康溶液在40°C下降解5周以上，会产生5. 64% 10-羟基喜树碱，然而PH值为2和pH值为1的类似溶液，在相同的温度下降解12周，则会5分别产生0. 6%和0. 07%的10羟基喜树碱。因此，这些加速稳定性试验数据证实，室温保 存的情况下，本专利技术的拓扑替康即用溶液有一年或更长的保质期。本专利技术可选方面包括添加3%浓度的苯甲醇。意外发现，低PH值下组合物中添加 的苯甲醇大大增加了 10羟基喜树碱的可溶性。事实上，发现在含有苯甲醇3%的0. OlN盐 酸溶液中，10羟基喜树碱的可溶度从约2毫微克/毫升增加到10微克/毫升，在此处所列 PH值范围下约增加了 5000倍。本专利技术另一个创新方面，包括使用本专利技术的含有拓扑替康的组合物的治疗方法， 包含该组合物的套装具和配制该组合物的方法。专利技术的详细说明如本专利技术的其中一个方面所示，本专利技术增加了室温长期贮存下含有拓扑替康的组 合物的稳定性，其一实施例在组合物本文档来自技高网...

【技术保护点】
含有拓扑替康的组合物，包含：ａ）拓扑替康或其药学上可接受的盐；及ｂ）药学上可接受的液体，包括水性稀释液，其中：１）该组合物的ｐＨ值小于或等于１．５；及２）该组合物可稳定地长期储存；其中，上述组合物在所述长期储存后，所述拓扑替康降解产生的１０－羟基喜树碱（１０－ＨＣＰＴ）量小于６μｇ／ｍｌ。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：布鲁素巴努泰加，菲利普克里斯托弗巴克思顿，耐歌仕R派勒普，
申请(专利权)人：赛多仕有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]