ｐＨ引发的渗透破裂释放装置制造方法及图纸

本发明专利技术公开了一种向含水环境中分散有益试剂的渗透破裂装置。该装置包括有益试剂和渗透剂，它们至少部分地被半透膜包围。另外，有益试剂也可以起渗透剂功能。该半透膜让水透过而基本上不让有益试剂和渗透剂透过。引发工具与半透膜相连（如结合两个胶囊部分）。该引发工具被ｐＨ３－９活化并引发有益试剂最终而突然的释放。这些装置使得有益试剂核以药团形式通过渗透破裂由ｐＨ引发释放。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及用于向应用环境释放有益试剂的装置。在等渗装置中，由于该装置核心中水的浓度低于应用环境中水的浓度，使水透过半透膜吸入该装置中。于是该装置核心中产生正水压，导致该核心中所含有益试剂的释放。多数渗透释放系统提供了有益试剂的持续释放(例如，Baker，R.W.，1987，ControlledReleaseofBiologicallyActiveAgentsJohnWiley&Sonspp132-155;以及Smith，K.L.和Herbif，S.M.，1992“ControlledRelease”inmembaraneHandbookHo，W.S.W.，和Sirkar，K.K.，eds.，VanNostrandReinhold，pp915-935)。目前还研制了释放药团形式的有益试剂的渗透装置(渗透破裂系统)(例如US3，247，066;3，952，741;4，016，880;和4，177，256)。一旦释放装置浸入水溶液中即开始释放有益试剂。在另一种释放有益试剂的方法中，已经研制出了在特定PH下溶解以释放该试剂的装置。通过将肠衣溶于受体溶液以及随后将核心成分溶于和/或扩散于受体溶液中，引起这些制剂中有益试剂的释放。因特定PH下而溶解的材料是制药工业中通常使用的片剂、颗粒和胶囊的包衣。作为包衣使用的PH敏感材料描述于多数讲述药物制剂的参考书中。通常PH敏感材料已用作包衣，以在通过胃的过程中保护不稳定的有益试剂或者包封有刺激性的有益试剂，然后在进入小肠之后立刻释放有益试剂。已将这些包衣改性以达到释放前更长的时间滞差，这样就可以在小肠的较小端或在结肠中释放该有益成分。然而这些包衣是与普通肠衣功能相似的。在例如US4，910，021和W09001329专利中已描述了达到在结肠中释放的PH敏感包衣。US4，910，021描述了采用PH敏感材料包覆胶囊，并且WO9001329描述了在含酸珠上的PH敏感包衣。该包珠核中的酸使PH敏感包衣的溶解时间延长。由于在到达释放部位之前或在所需释放时间之前有益试剂的泄漏问题，单独使用PH敏感材料来达到部位特异性释放是困难的。通常全部有益试剂的10%至30%过早释放。另外，要实现在暴露于高PH后活性成分释放之前的长时间滞差也是困难的(因为PH敏感材料迅速溶解或降解)。还有杂交系统，它们是将PH敏感材料与渗透释放系统结合。这些装置使有益试剂的持续释放延迟开始。在一个装置中，PH敏感基质或包衣溶于释放渗透装置中，以使有益试剂持续释放(US4，578，075;4，681，583和4，851，231)。第二个装置由半渗透包衣组成，该包衣由不溶性和PH敏感性材料的聚合物混合物制备。随着PH增加包衣的渗透性增加，有益试剂的释放速率增加(US4，096，238;4，503，030;4，522，625和4，587，117)。另一个系统由“推-拉”渗透装置组成，该装置在半渗透包衣的内侧具有PH敏感屏障。该PH敏感屏障延迟了持续渗透释放，直至其溶于高PH溶液(US4，904，474)。在另一个系统中，该装置具有由半渗透包衣、脂肪酸盐或渗透性溶质包衣和外部肠衣组成的三层包衣。在暴露于高PH溶液之后，由于外部肠衣层溶解，有益试剂开始持续渗透释放(US4，627，851;4，693，895;和4，705，515)。上述四种具有PH敏感包衣的渗透装置使有益试剂通过渗透泵经药物释放口(port)持续释放。操作这些系统的关键是随着PH敏感包衣的溶解，包衣的渗透性增加。通过控制释放时间和/或释放部位或者释放速率，该PH敏感材料对释放动力学产生影响。尽管上述装置在渗透释放装置领域中取得了显著的进展，仍在继续研究可替换的渗透释放装置。本专利技术的目的是涉及将有益试剂使用于含水环境中的渗透破裂释放装置。该装置包含有益试剂和渗透剂(osmagent)(有益试剂也可以是渗透剂)，它们至少部分被半透膜包围。该半透膜可透过水，并且基本上不透过有益试剂和渗透剂。引发工具与半透膜连接。该引发工具被3-9的PH活化，并引发有益试剂最终而突然的释放。这些装置使得有益试剂核心以药团(例如核)的形式通过渗透破裂经PH引发释放。另外，这些装置能够控制释放前的时间滞差，从而提供了有益试剂的部位专一性的释放。对于本领域专业人员来说，通过下列详细说明、连同附图和所附权利要求，本专利技术的其他目的、特征和优点将更为显而易见。附图说明图1是本专利技术所例举胶囊的剖视图。图2是本专利技术所例举片剂的剖视图。图3是浸于肠缓冲液中的混合的EudragitRL/EudragitS-100膜的破裂时间和范围图。图4是浸于肠缓冲液中的混合的PMMA/EudragitS-100膜的破裂时间和范围图。图5是浸于肠缓冲液中的由20%PMMA和80%EudragitS-100组成的膜的破裂时间和范围图。图6是释放速率图，它显示了假麻黄碱片剂的破裂，该片剂包有30/70CA/CAP，并先于PH1.2胃缓冲液中、然后转入肠缓冲液中试验。图7是包有30/70CA/CAP的片剂于作为对照的PH1.2胃缓冲液中试验的释放速率图。图8是释放速率图，它显示了假麻黄碱从具有20/80PMMA/EudragitS-100PH引发膜封的、于PH1.2胃缓冲液中然后转入肠缓冲液中试验的胶囊中的破裂。图9是释放速率图，它显示了极少量的假麻黄碱从具有20/80PMMA/EudragitS-100PH引发膜封的、于PH1.2胃缓冲液中试验的胶囊中的释放。图10是释放速率图，它显示了于PH1.2胃缓冲液中、然后转入肠缓液中冲试验的、具有50/50CA/CAPPH引发膜包衣的假麻黄碱的释放。图11是50/50AC/CAPPH引发膜包衣片剂于PH1.2胃缓冲液中、然后转入肠缓冲液中试验的破裂时间与包衣厚度的关系图。图12是具有采用不同CA对CAP比率制备的包衣的片剂于肠缓冲液中的破裂时间图。图13是具有采用不同浓度PMMA和EudragitS-100制备的封套的胶囊于肠缓冲液中的破裂时间图。图14是具有各种厚度及CAP含量包衣的片剂于肠缓冲液中的破裂时间图。图15是用30/70CA/CAP包衣的片剂的破裂时间对转入肠缓冲液中之前于PH1.2胃缓冲液中的时间图。图16是珠的破裂时间对转入肠缓冲液中之前于PH1.2胃缓冲液中的时间图。图17是胶囊在PH1.2胃缓冲液中不同时间之后于肠缓冲液中的破裂时间图。图18是释放速率图，它表明在约1.5小时破裂之前没有假麻黄碱从用CA半透包衣包覆的片剂中释出。图19是用30/70CA/CAP包衣片剂在PH1.2胃缓冲液中、然后转入肠缓冲液中试验的水增重与时间的关系图。图20是常规肠衣阿斯匹林和两种配方的PH引发膜包衣的假麻黄碱片剂的药物释放百分数与时间的关系图。可以使用任何能够提供足够的结构支持、并使水介质浸入核中、同时抑制该装置破裂前有益试剂释放的半透膜(膜工具)。术语“半透膜”是指该膜的水渗透率比该半透膜的有益试剂、渗透剂和其他赋形剂的渗透率至少大5倍。术语水介质是指含有水作为主要液体成分的组合物(例如，生理液体，有机或无机物特别是电解质及物质混合物在水中的溶液)。尽管通常是半透膜将有益试剂全部包围，但是如果需要，该半透膜可以与不透性壁部本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于向含水环境中分散有益试剂的渗透装置，它包括：ａ，有益试剂；ｂ. 渗透剂；ｃ. 围绕所述有益试剂和渗透剂的壁，所述壁至少形成部分半透膜，该半透膜对含水环境是具渗透性的，而对有益试剂和渗透剂基本上不具有渗透性；以及ｄ. 用于引 起该装置破裂并释放有益试剂的ｐＨ敏感的引发工具，所述引发工具与所述半透膜相连，并且所述引发工具被预定的３－９的ｐＨ活化。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：SM赫比格，KL史密夫，
申请(专利权)人：美国辉瑞有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]