载有喹诺酮羧酸衍生物的离子交换树脂的应用制造技术

已知载有抗菌的喹诺酮羧酸衍生物的离子交换树脂，例如西蒲络绯络克丝吖嗪（Ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ），可加入动物饲料中，味道有较大改进，动物较容易地接受有效物质。本发明专利技术提供了所述离子交换树脂及其制备和应用。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术所涉及的是载有喹诺酮羧酸衍生物的离子交换树脂的制备方法及其应用。例如，为使具有明显特性的有效物质有较好的使用性能，长期以来人们就知道，将药物有效物质与离子交换树脂结合起来(CH-PS383552)。为使药物的有效物质在较长时间内均匀放出，同样人们将药物的有效物质结合到离子交换树脂上(EP-OS42818)。此外已经知道，将驱虫剂的有效物质结合到离子交换树脂上，以改变有效物质的味觉(DE-OS3028082)。结合到离子交换树脂上的喹诺酮羧酸及其衍生物至今仍是未知的。本专利技术研究的内容是1.载有分子式是(Ⅰ)的硅诺酮羧酸衍生物的离子交换树脂 其中R1是指甲基，乙基，丙基，异丙基，环丙基，乙烯基，2-羟乙基，2-氟乙基，甲氧基，氨基，甲胺基，二甲胺基，乙胺基，苯基，4-氟苯基，2，4-二氟苯基。R2是指氢，带1至4个碳原子的烃基，(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基，R3是指甲基或环状的胺基团，如 式中，R4是指氢，带1至4个碳原子的烷基，2-羟乙基，烯丙基，炔丙基，2-氧代丙基，3-氧代丁基，苯酰甲基，甲酰基，CFCl2-S-，CFCl2-SO2-，CH3-CO-S-，苯甲基，4-氨基苯甲基，或以下的基团， R5是指氢，甲基，R6是指氢，带1至4个碳原子的烷基，苯基，苄氧甲基，R7是指氢、氨基、甲胺基、乙胺基、氨甲基、甲基胺甲基、乙基胺乙基、二甲基胺甲基、羟基、羟甲基，R8是指氢、甲基、乙基或氯，X是指氟、氯或硝基，A是指N或C-R9，其中R9是指氢，卤素如氟或氯，甲基或硝基，或者也可和R1一起形成一个如下的桥式结构-O-CH2-CH-CH3，-S-CH2-CH-CH2或-CH2-CH2-CH-CH3。2.制备载有分子式(Ⅰ)的喹诺酮羧酸衍生物的离子交换树脂的方法是，将离子交换树脂和分子式是(Ⅰ)的喹诺酮羧酸衍生物的溶液或悬浮液放在水或极性溶剂中进行处理。3.载有分子式为(Ⅰ)的喹诺酮羧酸衍生物的离子交换树脂，来改善味觉及延缓具有分子式(Ⅰ)的喹诺酮羧酸衍生物的释放。4.含载有分子式(Ⅰ)的喹诺酮羧酸衍生物的离子交换树脂的药物及饲用药物。5.含载有具有分子式(Ⅰ)的喹诺酮羧酸衍生物的离子交换树脂的固态口服药及饲料。离子交换树脂可采用阳离子型和阴离子型的，其母体可是凝胶状或大孔状。离子交换树脂的基本单体是可聚合的单体，这种单体可通过相应的作用，转变成阳离子或阴离子交换树脂。例如作为单体可以是(甲基)丙烯酸酯，(甲基)丙烯腈及苯乙烯衍生物。为了制造基本聚合物聚乙烯化合物，需要加入另一种共聚单体，例如二乙烯基苯、乙二醇二甲基丙烯酸酯或甲基双丙烯酰胺。缩聚树脂也可以形成阳离子或阴离子交换树脂，例如苯酚、甲醛与聚胺反应生成的树脂可作为式(Ⅰ)喹诺酮羧酸衍生物的载体。可供使用的离子交换树脂屡见不鲜。例如这类树脂的制造在乌尔曼斯工程化学百科全书第13卷第4版的229至305页中已有描述。性能良好的大孔树脂可具有不同大小的气孔容积。有关的离子交换树脂的交联度优选应达到20%，最好应达到12%。合成树脂的粒度为50至1300μm，最好为100至300μm。着重说明的是研磨过的离子交换树脂的应用。磨碎可在载上式(Ⅰ)的喹诺酮羧酸之前或之后进行。商业上通用的可加入的离子交换树脂有雷瓦提特 (Lewatit )、阿木拜尔里特 (Amberlite )和道外克斯 (Dowex )。式(Ⅰ)的喹诺酮羧酸及其制造现已知道(DE-OS3033157)。式(Ⅱ)的喹诺酮羧酸作为有效物质更为合适 在该式中R3是指 A、R4、R5、R6所指如前所述。当式(Ⅱ)中的R3、R4、R5、R6、R7及A如下时，喹诺酮羧酸作为有效物质最佳，其中R3是指 R4是指氢，甲基或乙基。R5是指氢或甲基。R7是指氢或甲基。A所指如前所述。下列喹诺酮羧酸及其衍生物作有效物质尤为合适，有1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(1-对二氮己环基或4-甲基-或4-乙基-1-对二氮己环基)-喹诺酮-3-羧酸、1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(4-甲基-1-对二氮己环基)-喹诺酮-3-羧酸、1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(1-对二氮己环基)-喹诺酮-3-羧酸、1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(1-对二氮己环基)-1，8-迫二氮杂萘-3-羧酸、9-氟-3-甲基-10-(4-甲基-1-对二氮己环基)-7-氧代-2，3-二氢-7，4-吡啶并-〔1，2，4-脱〕，1，4-氧氮杂萘-6-羧酸，及该化合物的甲基酯和乙基酯。最佳选择应是西浦洛绯络克丝吖嗪(Ciprofloxazin商品名)和恩洛绯络克丝吖嗪(EnroFloxazin商品名)。离子交换树脂对喹诺酮羧酸衍生物的附载度，取决于树脂型号，在干燥离子交换树脂的10和150%(重量百分比)。释放试验表明，在PH值为1至3的液体中，该有效物质特别容易放出。载有式(Ⅰ)的喹诺酮羧酸衍生物的离子交换树脂的制备可在水或极性有机溶液中完成，例如象甲醇或乙醇那样的醇类，象丙酮或混合酮那样的酮类。特别优先的是水。将离子交换树脂和有效物质放在水中，在室温或更高温度下搅拌一段时间(例如5至24小时)，直至该有效物质完全结合。如前所述，载有式(Ⅰ)的喹诺酮羧酸衍生物的离子交换树脂可用于制造药剂。这些药剂主要是用于动物。配制适于动物的药剂重要的是，服药时使味觉良好，并在喂药后延缓有效物质的放出。这些药剂有固体配制品，象粉剂、压混剂或浓缩剂、粒状剂、丸剂、片剂、块剂、胶囊；悬浮液制品用于口服或外用。配制这些药剂时，在添加其它辅助材料，象润湿剂、色料、促吸收剂、保存剂、抗氧化剂、防光剂的情况下，将载有有效物质的合成树脂分散在载体液体中。通过添加提高粘性的物质，该悬浮液也可制成“半固体”，如软膏。特别是用此种膏剂可治疗动物乳房疾病(乳腺炎)，或用于猫，狗和马的口服糊状药膏。为了制备固体配制品，在添加辅助剂情况下，将载有有效物质的树脂与相应的载体物质混合，并制成所希望的型式。所有生理学上可承受的固体惰性物质都可做载体物质。无机和有机物质都可以成为这类物质。无机物质有食盐、碳酸盐，例如碳酸钙、碳酸氢盐、氧化铝、硅酸、矾土、沉淀了的或胶体状二氧化硅、磷酸盐。有机物质有糖、纤维素、粮食和饲料，例如奶粉、动物粉、谷物粉和粗磨谷物、淀粉。辅助物质有上述的保存剂、抗氧化剂、颜料。其它有关的辅助物质有油膏剂和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、膨润土；促分解物质，例如淀粉或横向交联聚乙烯吡咯烷酮；粘合剂，例如淀粉，胶或线性聚乙烯吡咯烷酮；及干燥粘合剂，例如微晶纤维素。在借助其它辅助材料，例如交联剂，耐保存剂或提高粘性物质的情况下，使载有有效物质的树脂在载体介质中尽可能地均匀分布，以便制备出悬浮液。所有均相溶剂和混合溶剂，尤其是水，都可作为载体溶液。可作为湿润剂(分散剂)的有1.阴离子活性的表面活性剂，包括乳化剂，象月桂基硫酸钠，脂肪族醇醚硫酸盐、单/双烷基乙二醇醚正磷酸酯-单乙醇胺盐，木质素磺酸盐，或双辛基硫代丁二酸盐。2.阳离子活性的表面活性剂，包括乳化剂，例如十六烷基三甲基氯化铵。3.两性电解质的表面活性剂，包括乳化剂，例如双-钠-氮-月桂基-β-亚氨二丙酸盐或卵磷脂本文档来自技高网...

【技术保护点】
基于弱酸性阳离子交换树脂、附载有式（Ⅰ）的喹诺酮羧酸衍生物的离子交换树脂在制备抗菌药物中的应用，＊＊＊ （Ⅰ）式中Ｒ↑［１］代表环丙基，Ｒ↑［２］代表氢，Ｒ↑［３］代表＊＊＊其中Ｒ↑［４］代表氢、甲基或乙基，Ｒ↑ ［５］代表氢，Ｒ↑［６］代表氢。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：PM兰格，A米殊卡，AH奈克，H拉斯特，M施亚，H福格，
申请(专利权)人：拜尔公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]