使多晶型现象最小化的方法技术

快速分散剂型（ＦＤＤＦ）的商品制剂需要相当长的保持时间，在此期间，大量药物活性物质形成为单独的剂量单位。在该保持时间期间，在水性环境中具有多晶型现象倾向的药剂可以结晶为各种形式，有时是不可预测的形式。这些晶形可以影响药剂的功效。控制这种过程的先前尝试包括直接结晶为稳定形式的尝试。通过结合利用标准分子量鱼明胶和低加工温度，本发明专利技术发挥抑制结晶的作用，将结晶抑制到单独使用标准分子量鱼明胶或低加工温度所不能达到的程度。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利技术背景 专利
本专利技术涉及通过控制结晶使多晶型现象(polymorphism)最小化的方法，尤其 涉及使用标准分子量(SMW)鱼明胶作为快速分散剂型(FDDF)中的基质形成剂(matrix former)、以及降低配制(dosing)温度的方法。相关技术说明形成结晶固体的药物常常存在超过一种晶形，并且这些晶形中的每一种可能在溶 解度、熔点、生物利用率等方面具有截然不同的性能。这种被认为是晶体多晶型现象的能力 对制药工业很重要，因为它意味着导致药物剂型的可变性。在多晶型物质中，虽然出现各种 晶形的条件可能非常接近，以致在大规模上很难控制，但是一种晶形可能比另一种晶形更 稳定或更容易操作。制药工业使用的复杂分子倾向于形成多晶型物；这些复杂分子典型地 通过晶体的不同分子构象来区别。X射线衍射是用于确定晶体结构的标准方法。在药物的 生物利用率方面，多晶型现象可产生差异，导致功效的不一致性。在一些情况下，一种晶形 可在储存期间自发地转变成另一种晶形。多晶型现象常常表征为药物物质作为两种或更多种晶相存在的能力，所述晶相在 晶格中具有分子的不同排列方式和/或构象。无定形固体由无序排列的分子组成，并且不 具有可区别的晶格。溶剂合物是结晶固体加合物，其含有化学计算量或非化学计算量的并 入晶体结构内的溶剂。如果并入的溶剂是水，则通常还将溶剂合物称为水合物。如国际协调 会议指南 Q6A(2) (International Conference on Harmonization (ICH) GuidelineQ6A (2)) 中所定义的，术语多晶型现象既包括溶剂合物产品，也包括无定形形式。药物固体的多晶型物和/或溶剂合物可具有不同的化学及物理性能，例如熔点、 化学反应性、表观溶解度、溶解速率、旋光性和电性能、蒸气压和密度。这些性能可对药物物 质的加工特性和药物产品的质量或性能(例如稳定性、溶出度和生物利用率)具有直接影 响。亚稳定的(metastable)药物固体形式可对环境条件、工艺的变化产生反应而改变晶体 结构或溶剂化或去溶剂化、或者甚至随着时间的推移而自发地改变晶体结构或溶剂化或去 溶剂化。许多药物意欲以晶形给药，或者在制备、操作或储存期间部分结晶或完全结晶。食 品与药品管理局(Food and Drug Administration (FDA))批准了许多仅仅具有特定晶体结 构或多晶型物的此类药物。不同的多晶型物具有不同的溶解度、在体内的不同的停留时间 和不同的治疗价值。存在许多实例，其中当与液体或固体物质接触时，多晶型分子在加工条 件下改变晶体结构。在这些环境中，难以应用标准技术来鉴定和预测所述转变。此外，人们 对如何控制多晶型了解甚少。如果申请不含有足以显示药物物质与参考表列出的药物“相同”的信息，则FDA 可以参考列出的药物拒绝批准简略新药申请(ANDA)。如果通用名药产品中的药物物质 符合用于等同性(identity)的相同标准，则通常认为其与参考表列出的药物中的药物物质相同。在大多数情况下，用于等同性的标准描述在美国药典(the United States Pharmacopoeia(USP))中，但是在必要时，FDA可以规定额外的标准。因为药物产品性能取 决于产品制剂，所以在提议的通用名药产品中的药物物质不需要必定具有与参考表列出的 药物中的药物物质相同的物理形式(粒径、形状或多晶型物)。要求ANDA申请人证明所提 议的产品符合用于等同性的标准，表现出足够的稳定性，并且与参考表列出的药物是生物 等效的。由于多晶型物在物理特性(例如粉末流动性和压缩性、表观溶解度和溶解速率) 和固态化学(反应性)、涉及稳定性和生物利用率的特性方面表现出某些差异，因此产品开 发和FDA审核过程有必要密切关注这些问题。这种审查是必要的，以确保通过设计和控制 制剂和工艺条件来应对多晶型差异(当存在时)，以保证产品在预期的货架寿命内的物理 和化学稳定性、生物利用率和生物等效性。已知药物的固态特性对溶解度参数潜在地产生显著的影响。药物物质的多晶型物 可具有明显不同的水溶性和溶解速率，当此类差别充分大时，生物利用率发生改变，并且使 用不同的多晶型物常常难以配制生物等效性药物产品。在限定的温度与压力下，溶解度是与固体药物相平衡的所溶解药物的饱和浓度。 常规使用平衡溶解度方法来测定药物的水溶性，所述方法涉及将过量的固体药物悬浮在所 选择的水性介质中。该平衡溶解度方法可能不适合测定亚稳定形式的溶解度，这是因为亚 稳定形式可以在实验期间转化成稳定形式。药物固体的多晶型物可具有不同的物理和固态化学(反应性)性能。尽管亚稳定 形式可用于提高生物利用率，但常常使用药物物质的最稳定的多晶型物，这是因为它具有 从一种多晶型物转化为另一种多晶型物的最低可能性。在限定的温度和压力条件下，吉布 斯自由能、热力学活性和溶解度提供了相对的多晶型稳定性的明确度量。可通过反复检查 多晶型对(polymorphic pairs)的过饱和溶液的相对表观溶解度来测定相对的多晶型稳定 性。由于转化为更稳定形式的速率常常是迅速的，因此当通过溶液相介导时，具有较大表观 溶解度的较不稳定的多晶型物溶解，而具有较低表观溶解度的较稳定的多晶型物在静置时 结晶出来。固态反应包括固态相转变、脱水和去溶剂化过程和化学反应。在制备和储存期间 (尤其当使用亚稳定形式时)，一种多晶型物可以转化成另一种多晶型物。由于无定形形式 比任何晶形在热力学上稳定性差，因此可能从无定形药物物质中偶然出现结晶。由于较高 的移动性和与水分相互作用的能力，无定形药物物质也更可能经历固态反应。另外，当暴露于一系列制备工艺时，一些药物物质的相转换是可能的。碾磨和/或 微粉化操作可以导致药物物质的多晶型转化。在湿法造粒工艺的情况中，当通常的溶剂是 水性溶剂时，可能在脱水物(anhydrate)与水合物之间或在不同的水合物之间遇到各种中 间转化。已经证明喷雾干燥工艺可制备无定形药物物质。显示多晶型现象的问题的典型药物是阿普唑仑(一种苯并二氮杂^)。阿普唑仑被指用于控制中枢神经系统病症，例如焦虑症、或焦虑症状的短时缓解(short-term relief of symptoms of anxiety)。当试图将阿普唑仑并入FDDF中时，阿普唑仑表现出相 当可观的多晶型结晶性能。阿普唑仑在水中的溶解性差。一旦暴露于水性环境，它会产生 多晶型现象，具有多达五种晶体变体形式(modifications forming)。FDDF的工业制备可能需要使药物悬浮液在水中保持至多48小时。可在该48小时时期内出现的晶体大小和形 态的变化可以导致非常难以均勻配制整个批次(batch)药物悬浮液。在配制时期的不同时 间点的晶体变体可以导致最终剂型的晶体形态的显著差异。先前的方法包括试图形成阿普唑仑的更稳定的晶形。例如，德国专利DE 289468A5 公开了制备具有良好生物利用率和均勻性的阿普唑仑剂型的方法。该制备方法包括下列步 骤1)通过水合将阿普唑仑转化为细碎的结晶二水合物；2)加入增粘剂；和3)将悬浮液应 用于(apply to)固体盖仑形式。优选的水合步骤包括将1份阿普唑仑悬浮在约10至30 份(w/w)水中。优选的增粘本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备药物活性物质的口服固体快速分散剂型的方法，其中所述物质在水性环境中显示多晶型现象，该方法包括下列步骤：　　（ａ）在载体材料中，在连续相中形成所述物质的颗粒的悬浮液，其中载体材料包含标准分子量鱼明胶；　　（ｂ）使悬浮液温度降低至小于约１５℃；　　（ｃ）在小于约１５℃的形成温度下，形成所述悬浮液的离散单元；和　　（ｄ）去除连续相，使颗粒的悬浮液留在载体材料中。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2008-2-28 61/0322981.制备药物活性物质的口服固体快速分散剂型的方法，其中所述物质在水性环境中显 示多晶型现象，该方法包括下列步骤(a)在载体材料中，在连续相中形成所述物质的颗粒的悬浮液，其中载体材料包含标准 分子量鱼明胶；(b)使悬浮液温度降低至小于约15°C；(c)在小于约15°C的形成温度下，形成所述悬浮液的离散单元；和(d)去除连续相，使颗粒的悬浮液留在载体材料中。2.根据权利要求1的方法，其中连续相包含水。3.根据权利要求1的方法，其中所述药物活性物质选自阿昔洛韦、阿仑膦酸钠、阿莫 西林、阿立哌唑、阿托伐他汀钙、卡马西平、卡维地洛、头孢氨苄、克林霉素、秋水仙碱、盐酸 多奈哌齐、红霉素、艾美拉唑镁、盐酸氟西汀、氢氯噻嗪、氢可酮、硫酸莨菪碱、左氧氟沙星、 左甲状腺素钠、赖诺普利、氯沙坦钾、甲氨喋呤、米氮平、糠酸莫米松一水合物、吗啡、制霉菌 素、泮托拉唑钠、盐酸帕罗西汀、利塞膦酸钠、马来酸罗格列酮、四环素、茶碱和希舒美。4.根据权利要求1的方法，其中药物活性物质是苯并二氮杂$药物。5.根据权利要求4的方法，其中药物活性物质是阿普唑仑。6.根据权利要求1的方法，其中所述快速分散剂型具有1至60秒的崩解时间。7.根据权利要求1的方法，其中所述悬浮液进一步包含至少一种另外成...

【专利技术属性】
技术研发人员：SAM豪斯，R麦克劳克林，A乔丹，W田，
申请(专利权)人：RP舍勒科技有限责任公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]