治疗急性和慢性炎症疾病的药物制造技术

＊＊＊ Ⅰ 本发明专利技术是关于治疗哺乳动物特别是人的炎症疾病的方法，包括给于上述哺乳动物一种抗炎剂量的具有以下结构式的化合物或其适于药用的酸加成盐，其中Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］定义如说明书所述。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
治疗急性和慢性炎症疾病的药物本专利技术是关于某些N-取代的烟酰胺化合物及其适于药用的酸加成盐在治疗哺乳动物(包括人)的急性和慢性炎症中的应用。具有下列结构式的N-3-(4-甲氧苄基)-2-[4-氟代苯氧基]烟酰胺。及其它N-取代烟酰胺化合物在1989年8月29日公告的美国专利4,861,891中提及。此专利是关于使用上述这些化合物作为IV型磷酸二脂酶(PDEIV)的选择性抑制剂。此专利在此将全面引作参考。N-取代烟酰胺化合物，包括N-3-甲氧苄基-2-苯氧基烟酰胺，在下文中将称做“式1化合物”，这类化合物还可用于在U-937细胞中增加PGE1的效用-提高诱导环AMP的水平及在人类嗜酸性细胞中抑制白三烯合成和介质释放。这些化合物在雪貂中也具有减缓催吐反应的作用。本专利技术是关于在哺乳动物(特别是人)中抑制IV型磷酸二脂酶或抑制产生肿瘤坏死因子(TNF)的一种方法，包括给于上述哺乳动物以抗炎剂量的一种化合物或其适于药用的酸加成盐，该化合物的结构式为-->其中R3是1-哌啶基，1-(3-吲哚基)乙基，(C1-C4)-烷基、苯基、苄基、1-(1-苯乙基)或单取代苄基，其中的取代基为氯、氟、甲基或甲氧基、上述取代基在芳香环上；R4是二环[2.2.1]庚烷-2-基或如下类结构式其中Y是氢、氟或氯；X是氢、氟、氯、甲氧基、三氟甲基、氰基、羧基、甲氨基甲酰基、二甲基-氨基甲酰基或(C1-C4)烷氧羰基。本专利技术的一种优选的实施方案是在上述治疗炎症的方法中使用的化合物，其R3为1-哌啶基或1-(3-吲哚基)乙基。本专利技术的另一种优选方案是在上述方案使用的化合物中，其R3为1-(3-吲哚基)乙基及R4为二环[2.2.1]庚烷-2-基。本专利技术的另一种优选方案是在上述方案中使用的化合物中，其R4为其中Y是氢；X是(C1-C4)烷氧羰基。本专利技术的另一种优选的方案是在上述方案中使用的化合物中，其R3是1-->-哌啶基和R4为本专利技术的另一种优选方案是关于使用上述方法治疗或预防下述这组疾病中的任一种疾病：气喘、慢性支气管炎、特应性皮炎、荨麻疹、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、春季结膜炎、嗜曙红细胞肉芽瘤、牛皮癣、风湿性关节炎、脓毒性休克、溃疡性结肠炎、心肌和大脑的克罗恩氏病再灌注损伤、慢性肾小球肾炎、内毒素休克、成人呼吸窘迫综合症、尿崩症、多发性硬化和中枢神经系统紊乱、以及其它涉及产生TNF疾病，该方法包括给于病人以有效剂量的化合物或其适于药用的酸加成盐，该化合物的结构式为其中R3是1-哌啶基，1-(3-吲哚基)乙基，(C1-C4)-烷基，苯基，苄基，1-(1-苯乙基)或单取代苄基，其中的取代基为氯，氟，甲基或甲氧基，上述取代基在芳香环上；R4是二环[2.2.1]庚烷-2-基或下式结构的基团其中Y是氢，氟或氯；以及X是氢、氟、氯、甲氧基、三氟甲基、氰基、羧基、甲基氨基甲酰基、-->二甲基-氨基甲酰基或碳(C1-C4)烷氧基。式1化合物及其适于药用的酸加成盐可以按照前述美国专利4,861,891中所述之方法制备。IV型磷酸二脂酶抑制剂可用于治疗各种过敏性和炎症疾病，其中包括气喘、慢性支气管炎、特应性皮炎、荨麻疹、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、春季结膜炎、嗜曙红细胞肉芽瘤、牛皮癣、风湿性关节炎、脓毒性休克、溃疡性结肠炎、心肌和大脑的克罗恩氏病再灌注损伤、慢性肾小球性肾炎、内毒素休克和成人呼吸窘迫综合症。此外，PDE IV抑制剂还用于治疗尿崩症，多发性硬化和中枢神经系统紊乱，如抑郁症和多发性梗塞性疾呆症。IV型磷酸二脂酶抑制剂显示出能抑制肿瘤坏死因子(TNF)的产生。式1化合物也可用于治疗一些病毒感染，这些病毒对TNF的增多敏感或引发体内TNF的产生。这里为治疗所关注的这些病毒是那些产生TNF引起感染的病毒或者是那结对式1的TNF抑制剂所产生的抑制敏感的病毒，所说的抑制如直接或间接地由减少复制而产生的抑制。上述这些病毒包括但并非限于HIV-1，HIV-2和HIV-3，巨细胞病毒(CMV)，流感病毒，腺病毒及疱疹(Herpes)病毒群，例如，但不限于，带状疱疹和单纯性疱疹。本专利技术更具体的是关于一种治疗受人的免疫缺损病毒(HIV)感染的哺乳动物的方法，包括给于该哺乳动物以抑制TNF有效剂量的式1化合物。式1化合物也可用于动物(除人之外)需要抑制TNF产生的兽医治疗。治疗或是预防由TNF引起的动物的疾病，包括上述那些疾病，特别是一些病毒感染。这些病毒包括(但不限于)猫的免疫缺损病毒(FIV)，或其它逆转呆病毒感染，例如马的感染性贫血病毒，羊的关节炎病毒，绵羊髓鞘脱落病毒，梅迪病毒和其它慢性病毒。当酵母菌和真菌对TNF增多敏感或将诱导体内TNF的产生时，式1化合物也可用于治疗这些酵母菌和真菌的感染。一种适宜治疗的疾病是真菌性脑膜炎。另外，式1化合物也可与其它治疗全身性酵母菌和真菌感染的药物合并用药。用于真菌感染的药物包括(但并不限于)多粘菌素类化合物，如多粘菌素B；咪唑类化合物，如克霉唑、益康唑、咪康唑和酮康唑；三唑类化合物，如氟康唑和伊康唑，以及二性霉素类药物，特别是二性霉素B和二性霉素B的脂质体制剂。抗真菌药和式1化合物的一种合用时，可以用任何一种优选的成分组-->成，例如本领域技术人员所熟知的一些配方，如二性霉素B的各种配方。抗真菌药和式1化合物的合用，可以是同时作用，或者在实用中分次给哺乳动物用药，但以一种连续的方式进行。特别是式1化合物可与二性霉素B的某种制剂合用，主要用于治疗全身性真菌感染。治疗用的优选微生物是念珠菌类(Candida)。式1化合物可按类似的方式与抗病毒药物或抗细菌药物合用。通过对需要治疗的哺乳动物给于有效剂量的式1化合物，还可以抑制和/或降低抗真菌药物、杀菌药物或抗病毒药物的毒性。最好将一种式1化合物用于抑制或降低二性霉素类药物的毒性，特别是二性霉素B的毒性。本专利技术的方法包括给某哺乳动物使用式1化合物及其适于药用的酸盐，以及这些化合物及其盐的溶剂化物(这里统称为“治疗药剂”)。在给所说的哺乳动物使用这些治疗药剂时，可以单独使用，或者最好是按照规范的制药方法将其与适于药用的载体或稀释剂配合后使用。给药可以经各种途径。包括口服，非胃肠道给药和局部给药。这里使用的非胃肠道给药包括但并限于静脉注射，肌肉注射，腹腔注射，皮下注射和透皮给药，但一般最好是口服使用这些物治疗药剂。这类治疗药物的最佳用途是用于治疗急性和慢性的炎症疾病，按照本专利技术，给药剂量在约5-约250mg/天之间，最好是约20-约120mg/天，单次或分次服用。对鼻内或用吸入器给药，一般将其制成0.1-1％(W/V)的溶液型制剂。临床上医生将决定最适于某一病人的实际剂量，这个剂量随具体病人的年龄，体重和对用药反应的不同而有所不同。上述剂量是一般情况的典型，当然要考虑给于更高或更低剂量的个别病例是存在的。所有这些剂量都属于本专利技术的范畴。在某些病例中，剂量低于前述剂量范围的低限可能就已经足够了，而在另外一些病例中高于上述剂量范围的用药也可能不引起任何有害的或有毒的副作用，只要高剂量先分成若干小剂量并在一天内分次服用。对于口服给药，片剂中含赋形剂如柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸二钙，各种崩解剂如淀粉，最好是马铃薯或木薯淀粉，海藻酸和某些硅酸盐复合物，以及粘合剂如聚乙烯吡咯烷本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式化合物或其适于药用的酸加成盐用于制备在哺乳动物特别是人中抑制Ⅳ型磷酸二脂或抑制产生肿瘤坏死因子的药物：＊＊＊ Ⅰ其中Ｒ↑［３］是１－哌啶基、１－（３－吲哚基）乙基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基、苯基、苄基、１－（１－苯乙基 ）或单取代的苄基，其取代基为氯、氟、甲基或甲氧基，所述取代基在芳香环上；Ｒ↑［４］是二环［２．２．１］庚烷－２－基或以下结构式的基团：＊＊＊ Ⅱ其中Ｙ是氢、氟、氯；ｘ是氢、氟、氯、甲氧基、三氟甲基、氰基、羧基、甲氨基甲酰基、 二甲氨基甲酰基或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧羰基。

【技术特征摘要】
US 1995-10-27 0080241、下式化合物或其适于药用的酸加成盐用于制备在哺乳动物特别是人中抑制IV型磷酸二脂或抑制产生肿瘤坏死因子的药物：其中R3是1-哌啶基、1-(3-吲哚基)乙基、(C1-C4)烷基、苯基、苄基、1-(1-苯乙基)或单取代的苄基，其取代基为氯、氟、甲基或甲氧基，所述取代基在芳香环上；R4是二环[2.2.1]庚烷-2-基或以下结构式的基团：其中Y是氢、氟、氯；x是氢、氟、氯、甲氧基、三氟甲基、氰基、羧基、甲氨基甲酰基、二甲氨基甲酰基或(C1-C4)烷氧羰基。2、按照权利要求1的用途，其中被使用的化合物是一种R3为1-哌啶基或1-(3-吲哚基)乙基的化合物。3、按照权利要求1的用途，其中被使用的化合物是一种R3为1-(3-吲哚基)乙基和R4为二环[2.2.1]庚烷-2-基的化合物。4、按照权利要求1的用途，其中被使用的化合物是一种R4为下式的化合物：其中Y是氢和X是(C1-C4)烷氧羰基。5...

【专利技术属性】
技术研发人员：约翰B陈，安东尼马菲特，约翰W沃森，
申请(专利权)人：美国辉瑞有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]