用于制备东莨菪醇酯的新方法技术

本发明专利技术涉及用于制备东莨菪醇酯以及它们的季盐的新方法。尤其是，本发明专利技术涉及一种用于制备噻托溴铵的方法、包括噻托溴铵的药物组合物以及这样的组合物在治疗呼吸障碍中的应用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于制备东莨菪醇酯(scopine esters)以及它们的季盐的新方法。尤 其是，本专利技术涉及一种用于制备噻托溴铵的方法、包括噻托溴铵的药物组合物以及这样的 组合物在治疗呼吸障碍中的应用。
技术介绍
首先披露在欧洲专利申请EP418716中的噻托溴铵(1)是一种对毒蕈碱性受体具 有特异性的高度有效的抗胆碱能药，并且它目前被批准用于治疗呼吸障碍，诸如哮喘或包 括慢性支气管炎和肺气肿的慢性阻塞性肺病(COPD)。 噻托溴铵以低(微克)治疗剂量使用并且因此对于开发一种用于商业制备噻托溴 铵的工业方法来说是特别必要的，该工业方法确保制备的产物不仅具有良好的经济产率而 且还具有优越的纯度。用于制备噻托溴铵的方法首先在EP418716中报道。该合成噻托溴铵的方法描述 了，在第一步骤中，东莨菪醇(2)与二(2-噻吩基)乙醇酸甲酯(4)进行酯交换反应以形成 二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪醇酯(3)，在该申请中我们将其称作噻托铵碱(tiotropium base) 0然后用甲基溴使酯(3)季铵化以形成噻托溴铵。然而，使用诸如钠金属的危险试剂 用于酯交换步骤以形成噻托铵碱(3)。此外，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于制备东莨菪醇酯Ⅰ或其季盐Ⅱ的方法：　　＊＊＊　　包括东莨菪醇或其盐与由化学式Ｒ↑［１］ＣＯ↓［２］Ｒ↑［３］表示的合适的羧酸酯的酯交换反应；其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］独立地表示氢、烷基、烯基、炔基、可选取代的芳基、或可选取代的芳烷基、芳烯基、芳炔基、烷芳基、烯芳基或炔芳基；Ｒ↑［３］表示烷基、烯基、炔基、可选取代的芳基、或可选取代的芳烷基、芳烯基、芳炔基、烷芳基、烯芳基或炔芳基；并且Ｘ表示药用阴离子。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】IN 2008-1-10 77/KOL/2008一种用于制备东莨菪醇酯I或其季盐II的方法包括东莨菪醇或其盐与由化学式R1CO2R3表示的合适的羧酸酯的酯交换反应；其中R1和R2独立地表示氢、烷基、烯基、炔基、可选取代的芳基、或可选取代的芳烷基、芳烯基、芳炔基、烷芳基、烯芳基或炔芳基；R3表示烷基、烯基、炔基、可选取代的芳基、或可选取代的芳烷基、芳烯基、芳炔基、烷芳基、烯芳基或炔芳基；并且X表示药用阴离子。FPA00001178923600011.tif2.根据权利要求1所述的方法，其中，R1由化学式III表示其中R4、R5和R6独立地表示氢、羟基、卤素、烷氧基、烷基、羟烷基、烯基、炔基、可选取代 的芳基、或可选取代的芳烷基、芳烯基、芳炔基、烷芳基、烯芳基或炔芳基。3.根据权利要求2所述的方法，其中，R4和/或R5表示芳基。4.根据权利要求3所述的方法，其中，所述芳基基团选自苯基、萘基、噻吩基和呋喃基， 所述苯基、萘基、噻吩基和呋喃基可以可选地被选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、卤素或 卤代烷基中的一种或两种基团单取代或二取代。5.根据权利要求4所述的方法，其中，所述芳基基团是2-噻吩基。6.根据权利要求2至5中任一项所述的方法，其中，R6表示羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷 氧基、羟烷基、商素或商代烷基。7.根据权利要求2至6中任一项所述的方法，其中，R4是2-噻吩基，R5是2-噻吩基， 而R6是羟基。8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，R2表示氢或C1-C4烷基。9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，R3表示C1-C4烷基。10.根据权利要求9所述的方法，其中，R3表示甲基。11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，X表示卤素、甲基磺酸根、甲苯磺酸 根或三氟甲基磺酸根基团。12.根据权利要求11所述的方法，其中，X表示溴基团。13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，R2是甲基，而X是溴基。14.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述东莨菪醇以其盐酸盐的形式使用。15.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述酯交换反应在碱存在的情况下进行。16.根据权利要求15所述的方法，其中，所述碱是有机碱。17.根据权利要求16所述的方法，其中，所述有机碱是有机胺碱。18.根据权利要求17所述的方法，其中，所述有机胺碱是三烷基胺或杂环胺。19.根据权利要求18所述的方法，其中，所述有机胺碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、1， 8- 二氮杂二环[5. 4. 0] i^一碳-7-烯(DBU) ,1,5- 二氮杂二环[4. 3. 0]壬-5-烯(DBN)、1， 4- 二氮杂二环[2. 2. 2]辛烷(Dabco)、吡啶或4-( 二甲基氨基)吡啶(DMAP)。20.根据权利要求19所述的方法，其中，所述有机...

【专利技术属性】
技术研发人员：阿沛盖顿德，宾杜马诺杰库马，达塔特拉亚希恩德，辛德帕尔汤克，
申请(专利权)人：基因里克斯英国有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]