3,3-(二取代)环己-1-酮单体及相关化合物制造技术

本发明专利技术涉及３，３－（二取代）环己－１－酮衍生物单体及有关化合物，它们用于治疗过敏性疾病和炎症疾病。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,－(二取代)环己－1－酮单体及相关化合物的制作方法
本专利技术涉及新型化合物，-(二取代)环己-1-酮单体及与之相关的化合物；含有这些化合物的药物组合物；它们在治疗过敏性疾病和炎症以及抑制肿瘤坏死因子(TNF)的产生等方面的应用。
技术介绍
支气管性气喘是一个多因素的复杂疾病，其特征是气管的可逆性变窄，呼吸系统对外界刺激的过分反应。筛选治疗气喘新药的困难在于，这种疾病的发展取决于多种介质。这样，通过消除单个介质的作用来根本上影响慢性气喘的三个因素似乎是不可能的。可代替“介质途径”的，是调节与此病病理生理学有关的细胞的活性。这种方法之一是提高cAMP水平(环磷酸腺苷)。环AMP已被认为是第二信使，将生物信号传递给广泛范围的荷尔蒙、神经递质和药物；。当适当的激动剂结合到专属性细胞表面受体时，腺苷酸环化酶被活化，加速了Mg+2-ATP向cAMP的转化。cAMP调控大多数(即使不是全部)对外源性(过敏)气喘病理生理有作用的细胞的活性。这样cAMP水平的提高将产生下列有益的效果1)气管平滑肌松弛；2)抑制肥大细胞介质的释放；)抑制中性白细胞的脱粒；4)抑制嗜碱细胞的脱粒；5)抑制单核细胞和巨噬细胞的活化。因此，能够活化腺苷酸环化酶或能抑制磷酸二酯酶的化合物应能有效地抑制气管平滑肌和各种炎症细胞的不适当的活化。钝化cAMP的机理的主要细胞机制是通过一类或几类叫做环核苷酸磷酸二酯酶(PDEs)的同功酶来水解’-磷酸二酯键。研究表明，一种特殊的环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)同功酶，PDEIV，是造成气管平滑肌和炎症细胞中cAMP破坏的主要因素。。研究表明，这个酶的抑制作用，不仅产生气管的平滑肌松弛，而且也抑制肥大细胞、嗜碱性细胞和嗜中性细胞的脱粒，同时还抑制单核细胞和嗜中性细胞的活化。并且，当靶细胞的腺苷酸环化酶活性被适当的荷尔蒙或自体有效物提高后，PDE IV抑制剂的有益作用，明显地被加强了，体内情况也应当是这样。这样，当前列腺素E2和前列环素(腺苷酸环化酶的活化剂)含量提高以后，PDE IV对气喘肺应是有效的抑制剂。这样一类化合物对于支气管哮喘的药物治疗将开辟一条独特的途径，而且较之当前市售的药物，有其明显的优越性。对于肿瘤坏死因子(TNF)，一种血清糖蛋白，本专利技术的化合物也抑制其产生。肿瘤坏死因子的过度或无节制的产生，往往与某些疾病的发生和恶化有关。例如，风湿性关节炎，风湿性脊椎炎，骨关节炎，痛风关节炎及其它关节炎症；脓毒症，脓毒性休克，内毒素性休克，革兰氏阴性脓毒症，中毒性休克综合症，成人呼吸窘迫综合症，脑型疟，慢性肺炎，矽肺病，肺炎肉瘤冰，骨吸收，再灌注损伤，移植后宿主的反应，异体移植后的排异作用，由于感染引起的发烧和肌痛，例如流感，感染或恶性肿瘤病后的恶病质，人获得性免疫缺陷综合症(AIDS)的并发症，AIDS，ARC(与AIDS有关的综合症)，瘢痕瘤的生成，瘢痕组织形成，克罗恩氏病，溃疡性结肠炎，或Pyresis，此外，对一系列自身免疫性疾病，如多发性硬变，自身免疫糖尿病以及系统红斑狼疮等都有肿瘤坏死因子的过度或无节制产生。艾滋病(AIDS)是由于T淋巴细胞感染了人免疫缺陷病毒(HIV)所致。至少已鉴别出三种类型的HIV，即HIV-1，HIV-2和HIV-。感染结果，T-细胞介导的免疫功能降低，感染者显示出严重的机会感染，和/或产生不正常的新生瘤。T淋巴细胞活化后，HIV才能进入T淋巴细胞。病毒如HIV-1或HIV-2感染活化了的T细胞，其蛋白的表达和/或复制，只有在T细胞活化后才能传递和持续。一旦活化的T淋巴细胞被HIV感染，T淋巴细胞必定继续保持在活化状态，使HIV基因进行表达和/或HIV进行复制。细胞因子，尤其是TNF，在维持T淋巴细胞的活化状态中起作用，使之与活化T细胞介导的HIV蛋白的表达和/或病毒的复制相关联。因此，采用HIV感染者体内抑制细胞因子的发生，尤其是TNF，来干扰细胞因子活性，有助于使T细胞活化状态不能维持，这样就减少了HIV对未干扰细胞的侵袭，达到降低或消除了HIV感染所造成的免疫机能障碍的进一步恶化。单核细胞、巨噬细胞及与之相关的一些细胞，如枯否氏细胞和神经胶质细胞等也与持续HIV感染有关。这些细胞，如T细胞等，是病毒复制的靶，且病毒复制的水平取决于这些细胞的活化状态。。单核因子(monokines)如TNF已表明，在单核细胞和/或巨噬细胞里活化HIV的复制，因此，抑制单核因子(monokine)的产生或抑制其活性，将有助于限制HIV感染的扩大，这正如上述的T细胞那样。TNF对于其它病毒的感染也起着各种不同的作用，例如对于巨细胞病毒(CMV)、流感病毒、腺病毒和疱疹病毒等，作用机理同上面所述。TNF也与酵母菌和真菌感染有联系。尤其是白色念株菌已表明在体外的人单核细胞和自然杀伤细胞里诱导TNF的产生。。对有需要的哺乳动物应用本专利技术化合物抑制TNF，可进一步加强其控制TNF不良作用的能力。本专利技术的化合物还可用于治疗TNF介导的疾病状态，这些疾病状态是由于TNF过度的和/或无节制产生而引起或加剧的。专利技术概述首先，本专利技术涉及结构式(I)的化合物或其可药用的盐 其中R1是-(CR4R5)nC(O)O(CR4R5)mR6，-(CR4R5)nC(O)NR4(CR4R5)mR6，-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6，或-(CR4R5)rR6。其中烷基基团可以由一个或几个氟原子取代，或未被取代；m是0到2n是0到4r是0到6R4和R5是独立的氢原子或含1-2个碳原子的烷基；R6是氢、甲基、羟基、芳香基、卤代芳基，芳氧基C1-烷基，卤代芳氧基C1-烷基，2，-二氢代茚基、茚基、C7-11聚环烷基、四氢呋喃基，呋喃基，四氢吡喃基、吡喃基、四氢噻吩基、噻吩基、四氢噻喃基、噻喃基、C-6环烷基，或其中有1或2个不饱和键的C4-6环烃基，其环烷基部分或杂环部分可未被取代，也可被1-个甲基，1个乙基或羟基取代；条件是a)当R6是羟基时，m是2；或b)当R6是羟基时，r是2到6；或c)当R6是2-四氢吡喃基，2-四氢噻喃基，2-四氢呋喃基或2-四氢噻吩基时，m是1或2；或d)当R6是2-四氢吡喃基，2-四氢噻喃基，2-四氢呋喃基或2-四氢噻吩基时，r是1到6；e)当n是1，m是0时，-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6中的R6不是H；X是YR2、F、NR4R5或甲酰胺；Y是O或S(O)m’；m’是0、1或2；X2是O或NR8；X是氢或X；R2是独立选自-CH或-CH2CH，它们未被取代或被1个或1个以上的氟取代；s是0到4；R是COOR14，C(O)NR4R14或R7；W是2-6个碳原子的烷基，2-6个碳原子的链烯基或2-6个碳原子的炔基；Z是O、NR7、NCR4R5C2-6链烯基、NOR14，NOR15、NOCR4R5C2-6链烯烃、NNR4R14，NNR4R15、NCN，NNR8C(O)NR8R14、NNR8C(S)NR8R14或＝Z是2-(1，-二噻烷)，2-(1，-二硫戊环)、二甲基酮缩硫醇、二乙基酮缩硫醇、2-(1，-二氧戊环)、2-(1，-二噁烷)，2-(1，-噁硫戊环)、二甲基缩酮或二乙基缩酮；R7是-(CR4R5)qR12或C1-6烷基，其中R12或C1-6烷基或是未被本文档来自技高网...

【技术保护点】
化学式（Ⅰ）的化合物或其药用盐类：＊＊＊ （Ⅰ）其中：Ｒ↓［１］是－（ＣＲ↓［４］Ｒ↓［５］）↓［ｎ］Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ↓［４］Ｒ↓［５］）↓［ｍ］Ｒ↓［６］，－（ＣＲ↓［４］Ｒ↓［５］）↓［ｎ］Ｃ（Ｏ）ＮＲ↓［４］（ＣＲ↓［４］ Ｒ↓［５］）↓［ｍ］Ｒ↓［６］，－（ＣＲ↓［４］Ｒ↓［５］）↓［ｎ］Ｏ（ＣＲ↓［４］Ｒ↓［５］）↓［ｍ］Ｒ↓［６］，或－（ＣＲ↓［４］Ｒ↓［５］）↓［ｒ］Ｒ↓［６］。其中烷基部分可能是未被取代，也可以是被１到几个氟取代的；ｍ是０到２ ｎ是０到４ｒ是０到６Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］分别是氢或Ｃ↓［１－２］烷基；Ｒ↓［６］是氢、甲基、羟基、芳基、卤代芳基，芳氧基Ｃ↓［１－３］烷基，卤代芳氧基Ｃ↓［１－３］烷基，２，３－二氢代茚基、茚基、Ｃ↓［７－１１］聚环烷基、四氢 呋喃基，呋喃基，四氢吡喃基、吡喃基、四氢噻吩基、噻吩基、四氢噻喃基、噻喃基、Ｃ↓［３－６］环烷基，或有１个或２个不饱和键的Ｃ↓［４－６］环烃基，其中的环烷基或杂环部分可以是未被取代的、也可以是被１－３个甲基、１个乙基或一个羟基取代的；条 件是：ａ）当Ｒ↓［６］是羟基时，ｍ是２；或ｂ）当Ｒ↓［６］是羟基时，ｒ是２到６；或ｃ）当Ｒ↓［６］是２－四氢吡喃基、２－四氢噻喃基、２－四氢呋喃基或２－四氢噻吩基时，ｍ是１或２；或ｄ）当Ｒ↓［６］是２－四氢吡喃基，２－四氢噻 喃基，２－四氢呋喃基、或２－四氢噻吩基，ｒ是１到６；ｅ）当ｎ是１，ｍ是０时，在－（ＣＲ↓［４］Ｒ↓［５］）↓［ｎ］Ｏ（ＣＲ↓［４］Ｒ↓［５］）↓［ｍ］Ｒ↓［６］中，Ｒ↓［６］不是Ｈ；Ｘ是ＹＲ↓［２］、Ｆ、ＮＲ↓［４］Ｒ↓［５］或甲酰 胺；Ｙ是Ｏ或Ｓ（Ｏ）↓［ｍ’］；ｍ’是０、１或２；Ｘ↓［２］是Ｏ或ＮＲ↓［８］；Ｘ↓［３］是氢或Ｘ；Ｒ↓［２］独立选自未被取代或被１个或几个氟取代的－ＣＨ↓［３］或－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［３］，ｓ是０到４Ｒ↓［３］ 是ＣＯＯＲ↓［１４］，Ｃ（Ｏ）ＮＲ↓［４］Ｒ↓［１４］或Ｒ↓［７］；Ｗ是２到６个碳原子的烷基，２到６个碳原子的链烯基，或２到６个碳原子的炔基；Ｚ是Ｏ、ＮＲ↓［７］、ＮＣＲ↓［４］Ｒ↓［５］Ｃ↓［２－６］链烯基、ＮＯＲ↓［１４］，ＮＯ Ｒ↓［１５］，ＮＯＣＲ↓［４］Ｒ↓［５］Ｃ↓［２－６］链烯基，ＮＮＲ↓［４］Ｒ↓［１４］，ＮＮＲ↓［４］Ｒ↓［１５］，ＮＣＮ，...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：SB克里斯坦森四世，JM卡尔宾斯基，MD赖安，PE本德，
申请(专利权)人：史密丝克莱恩比彻姆公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]