N-羟基4-磺酰基丁酰胺化合物制造技术

本发明专利技术公开尤其能抑制基质金属蛋白酶活性的Ｎ－羟基磺酰基丁酰胺化合物以及治疗方法，该方法包括给予具有与病理基质金属蛋白酶活性有关的症状的宿主抑制ＭＭＰ酶有效量的所设计的Ｎ－羟基磺酰基丁酰胺化合物。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及蛋白酶抑制剂，更具体地讲涉及尤其能抑制基质金属蛋白酶活性的N-羟基磺酰基丁酰胺(异羟肟酸)化合物、这些抑制剂的组合物、合成这些化合物的中间体、制备这些化合物的方法以及治疗与病理基质金属蛋白酶活性有关的病理症状的方法。专利技术背景结缔组织、胞外基质成分和基膜是所有哺乳动物需要的组分。这些组分是为生物系统(包括人和其它哺乳动物)提供刚性、分化、附着以及某些情况下弹性的生物物质。结缔组织组分包括，如胶原蛋白、弹性蛋白、蛋白聚糖、纤连蛋白和层粘连蛋白。这些生化物质构成或者是许多结构如皮肤、骨骼、牙齿、腱、软骨、基膜、血管、角膜和玻璃体液的组分。在正常条件下，结缔组织更新和/或修复过程是受控的并处于平衡状态。任何原因失去这种平衡都与各种疾病状态有关。对导致失去平衡的酶的抑制为这些组织分解提供了控制机理，因此提供了治疗这些疾病的方法。结缔组织或结缔组织组分的降解是通过由滞留组织细胞和/或侵入炎症或肿瘤细胞释放的蛋白酶的作用实现的。该功能涉及的主要酶的类别是锌金属蛋白酶(金属蛋白酶即MMPs)。可将金属蛋白酶分为具有几种不同常用名称的成员组成的几类。实例为胶原酶I(MMP-1，成纤维细胞胶原酶；EC 3.4.24.3)；胶原酶II(MMP-8，嗜中性粒细胞胶原酶；EC 3.4.24.34)；胶原酶III(MMP-13)；溶基质素1(MMP-3；EC 3.4.24.17)、溶基质素2(MMP-10；EC 3.4.24.22)、蛋白聚糖酶、matrilysin(MMP-7)、明胶酶A(MMP-2，72kDa明胶酶，基膜胶原酶；EC 3.4.24.24)、明胶酶B(MMP-9，92kDa明胶酶；EC 3.4.24.35)、溶基质素3(MMP-11)、金属弹性蛋白酶(MMP-12，HME，人体巨噬细胞弹性蛋白酶)和膜MMP(MMP-14)。MMP是代表术语基质金属蛋白酶的缩写或简称，与其相连的数字提供在特定MMP组成员之间的区别。金属蛋白酶引起的结缔组织非控制性的分解是许多病理症状的特征。实例包括类风湿性关节炎、骨关节炎、脓毒性关节炎；角膜、表皮或胃溃疡；肿瘤转移、侵入或血管发生；牙周病；蛋白尿；Alzheimer氏病；多发性硬化；冠脉血栓形成和骨疾病。它也能产生缺损损伤修复过程。它能产生导致弱修复、粘连和疤痕的非正常的愈合伤口。这后者的缺陷如手术后粘连可导致破相和/或永久性残疾。基质金属蛋白酶也与肿瘤坏死因子(TNF)的生物合成有关，对TNF以及相关化合物的产生或作用的抑制是重要的临床疾病的治疗机理。例如，TNF-α是目前认为最初产生28 kD有关细胞分子的细胞因子。它在体外和体内以活性的、能介导大量有害作用的17 kD形式被释放出。例如TNF可引起以下疾病和/或对这些疾病产生影响炎症、类风湿性关节炎、自身免疫疾病、多发性硬化、移植排斥、纤维变性疾病、癌症、感染性疾病、疟疾、分枝杆菌感染、脑膜炎、发热、牛皮癣、心血管/肺部影响如局部缺血后再灌损伤、充血性心力衰竭、出血、凝固、含氧量高的肺泡损伤、辐射损伤和急性相位反应，如那些遭受感染和脓毒症以及休克如败血性休克和血流性休克中的反应。活性TNF的慢性释放可引起恶病质和厌食。TNF是致死因子。TNF-α转化酶是涉及形成活性TNF-α的金属蛋白酶。抑制TNF-α转化酶可抑制活性TNF-α的生成。在WIPO国际公布号WO94/24140、WO 94/02466和WO 97/20824中已公开了能抑制两种MMPs活性的化合物。其中还需要有效的MMP和TNF-α转化酶抑制剂。已发现能抑制MMPs如胶原酶、溶基质素和明胶酶的化合物能够抑制TNF的释放(Gearing等，Nature 376，555-557(1994)，McGeehan等，Nature 376，558-561(1994))。MMPs还与哺乳动物的其它生化过程有关。包括控制排卵、产后子宫复旧、可能性移植、APP(β-淀粉状前体蛋白)断裂成淀粉状蛋白斑以及α1-蛋白酶抑制剂(α1-PI)的灭活。抑制这些金属蛋白酶可控制生育力并能治疗或预防Alzheimer氏病。另外，增加和保持内源性的或所服用的丝氨酸蛋白酶抑制剂药物或生化试剂如α1-PI的水平能治疗或预防疾病，如肺气肿、肺病、炎症疾病和老年病如皮肤或器官伸缩及弹性的丧失。在其它情况下，选择性抑制MMPs也合乎要求。治疗癌症和/或抑制转移和/或抑制血管发生是该疾病治疗途径的实例，在其中所要抑制的相对最重要的酶是选择性抑制溶基质素(MMP-3)、明胶酶(MMP-2)、明胶酶B(MMP-9)或胶原酶III(MMP-13)，尤其是当与胶原酶I(MMP-1)相比较时。不抑制明胶酶I的药物具有较高的治疗作用。骨关节炎，即另一种流行病其中认为在发炎关节中软骨的降解至少部分原因是由细胞如受激的chrondrocytes释放MMP-13引起的，其最好通过给予其中作用模式之一是抑制MMP-13的药物治疗。见，如，Mitchell等，J.Clin.Invest.，97761-768(1996)和Reboul等，J.Clin.Invest.，972011-2019(1996)。金属蛋白酶抑制剂是熟知的。实例包括天然生化试剂如金属蛋白酶组织抑制剂(TIMP)、α2-巨球蛋白和它们的类似物或衍生物。它们是能与金属蛋白酶形成失活复合物的高分子量的蛋白分子。许多能抑制金属蛋白酶的较小肽样化合物已被公开。在体外和体内，巯基酰胺肽基衍生物已呈现ACE抑制作用。血管紧张素转化酶(ACE)辅助形成血管紧张素II，即哺乳动物中的一种有效的升压物质，因此，抑制此酶可引起血压降低。基于含有巯基的酰胺或肽基酰胺的金属蛋白酶(MMP)抑制剂是众所周知的，如在WO 95/12389、WO 96/11209和U.S.4,595,700中所述。含有异羟肟酸酯基的MMP抑制剂在许多公开的专利申请中被介绍，如WO 95/29892、WO 97/24117、WO 97/49679和EP 0 780 386中公开碳主链的化合物，而WO 90/05719、WO 93/20047、WO 95/09841和WO 96/06074中公开具有肽基主链或拟肽主链的异羟肟酸酯，如文章见Schwartz等，Progr.Med.Chem.，29271-334(1992)和Rasmussen等，Pharmacol.Ther.，75(1)69-75(1997)以及Denis等，Invest.New Drugs，15(3)175-185(1997)。与这些所知MMP抑制剂有关的一个可能的问题是这些化合物通常对每种MMP酶都显示出相同或类似的抑制作用。例如，据报道拟肽异羟肟酸酯如batimastat对每种MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-7和MMP-9呈现的IC50值约为1-20纳摩尔(nM)。而另一种拟肽异羟肟酸酯marimastat是与batimastat极为相似的酶抑制谱的广谱MMP抑制剂，只是marimastat对MMP-3的IC50值为230nM。Rasmussen等，Pharmacol.Ther.，75(1)69-75(1997)。从用marimastat对患有晚期、发展迅速、难于治疗的实体瘤癌症(结肠直肠、胰本文档来自技高网...

【技术保护点】
对应于式Ⅰ的化合物：＊＊＊ Ⅰ其中Ｒ↑［１］是含有直接与所示ＳＯ↓［２］－基团键合的５－或６－元环烃基、杂环基、芳基或杂芳基的取代基，其具有的长度约大于己基的长度而约小于二十烷基的长度，该Ｒ↑［１］定义为三维体积，当围绕通过与Ｓ Ｏ↓［２］－键合的１－位和６－元环基的４－位的轴或者围绕通过与ＳＯ↓［２］－键合的１－位和５－元环基的３，４－键中心的轴旋转时，其横穿旋转轴方向的最宽尺寸约是一个呋喃基环至两个苯基环的尺寸；Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］独立选自：氢基、Ｃ↓［１ ］－Ｃ↓［４］烃基、杂芳基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烃基、芳基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烃基、羟基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烃基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烃氧基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烃基、芳氧基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烃基、氨基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烃基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烃硫基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烃基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烃基磺酰基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烃基、氨基磺酰氨基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烃基、氨基碳酰氨基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烃基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烃基碳酰氨基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烃基、芳基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烃基、杂芳基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烃基和苄氧基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烃基，但Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］仅有一个不是氢基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烃基；或Ｒ↑［２］和Ｒ↑［ ３］与其结合的所示碳原子一起形成杂环，其中该杂原子是氧、硫或氮，当该杂原子是硫时任选由一或二个氧原子取代，当该杂原子是氮时被Ｒ↑［５］取代，其中Ｒ↑［５］选自氢基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烃基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烃基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］羰基烃基以及磺酰基Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烃基；和Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］独立选自：氢基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烃基、杂芳基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烃基、芳基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烃基、羟基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烃基、Ｃ↓［１］－Ｃ ↓［４］烃氧基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烃基、芳氧基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烃基、氨基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烃基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烃硫基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烃基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烃基磺酰基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烃基、氨基磺酰氨基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烃基、氨基碳酰氨基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烃基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烃基碳酰氨基－Ｃ↓［１］－...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：TE巴塔，DP贝克，CI韦拉米尔，JN弗雷斯科斯，BV米施克，PB穆林斯，RM海恩茨，DP格特曼，JJ麦唐纳德，
申请(专利权)人：孟山都公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]