用于将生物活性剂释放至体内组织的释药装置制造方法及图纸

一种装置和方法，用于通过以下步骤将生物活性剂给药于身体中的内部组织：在收缩的状态下将囊状物引入身体中，使囊状物膨胀，在囊状物膨胀时、膨胀之后或膨胀之前将生物活性剂引入囊状物中，以及将生物活性剂自囊状物释放给组织。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于将生物活性剂释放至体内组织的释药装置 专利
和背景 本专利技术涉及用于将生物活性剂释放至给身体中的内部组织的释药装置(delivery devices)和方法。在释放大分子尺寸和/或易碎(fragile)结构的药物(诸如蛋白质药 物)方面，本专利技术尤其有用，因此，以下就这种应用对本专利技术进行描述，但是，应该认识到， 该方法可用于释放许多其它类型的药物，以及其它类型的生物活性剂，诸如草本药物、顺势 治疗药，以及传统药物。 对药物释放系统存在着一种需求，该药物释放系统允许结合许多种类的药物，而 无修饰或改变化学结构，并且不会影响其活性。对于亲水的水溶性药物，诸如蛋白质和肽、 肝素、寡核苷酸和多核苷酸(DNA或RNA)，这一点尤其适用，这些水溶性药物通常对于通过 包括变性、聚集、二聚作用和化学改性在内的机理引起的失活敏感。失活过程可由使用有机 溶剂、水与有机溶剂之间的界面、所施加的机械偏荡(mechanical sheer)、围绕着活性剂的 不利的微环境(诸如酸性或碱性局部PH的形成、高离子强度及药物浓度的增加)引起。 蛋白质药物已经被开发用于治疗丙型肝炎、多发性硬化、激素失调及不同的癌症。 然而，大多数蛋白质药物的使用受到不便及侵入性的方式限制，在这种方式中，蛋白质药物 必须流畅地给药。这一点或者涉及在静脉滴注，或者涉及整个治疗过程中频繁地皮下注射 或肌肉注射。 因为其大尺寸和易碎的三维结构，所以释放蛋白质是具有挑战性的，蛋白质必须 维持生物活性。因此，蛋白质表现出较差的口服生物利用度，排除了小分子量的药物最经常 释放的途径。用于改善的治疗性蛋白质释放的各种方法正在学术界、政府实验室及行业中 进行探索，随着时间推移而提供药物的持续释放的可注射的、生物可降解的系统是迫切需 要的。 用于持续地释放治疗性蛋白质的有效系统的开发要求克服几个关键性的障碍。这 些障碍包括(i)处理及配制蛋白质和释放系统，使得蛋白质易碎的构造和生物活性在整个 处理过程及在体内长时间的释放期间得以维持，(ii)控制释放，使得治疗水平在所需的时 间内得以保持，以及(iii)开发制造工艺方法，以生产大量的无菌材料，用于临床实验和商 业化。另外，在药物已经被释放之后，需要将传递的载体降解并从身体中消除。 已经开发了许多工艺方法，用于通过使用相分离、溶剂蒸发、乳剂、喷雾干燥步骤 在生物可降解的微球中囊封(encapsulation)低分子量的药物。然而，通常用于这些工艺 方法的条件，诸如升高的温度、高浓度的表面活性剂，或者有机和水性溶剂的混合物，及机 械力的施加导致加速的蛋白质降解。降解可降低效力，并提高免疫原性，这一点又可依次不 利地影响药物的安全性和功效。 在持续地释放制剂的注射之后维持蛋白质的稳定性提出了相当大的挑战，因为在 微球制剂中的蛋白质在注射之后在生理温度下，以浓縮的、水合状态下保持较长的时间段。 这些条件有助于蛋白质的降解反应，包括物理聚集、脱酰胺基作用和氧化。几种稳定化策略 可用来在这些条件下保持蛋白质的整体性。 一种或多种稳定剂的选择根据经验确定。 一种 有效的方法为在封囊之前与二价金属阳离子形成复合物。锌已经以这种方式被采用，以稳定微球中重组的人生长激素(rhGH)和重组的a-干扰素(a-IFN)。还有，水合的微球中的蛋 白质的稳定性可通过使用某些盐得到改善。例如，硫酸铵已经显示出可在释放期间稳定促 红细胞生成素。 除了在处理和释放期间保持蛋白质的稳定性之外，微球制剂必须表现出为了获得 持续的治疗效果所需的释放动力性。在将微球注射到体内后，囊封的蛋白质通过复杂的过 程释放，该复杂的过程涉及颗粒的水合作用、药物的溶出度、药物经由颗粒内充水的孔口的 扩散，以及聚合物侵蚀。两个主要的考虑因素为使多少立即释放(突然爆发)的蛋白质 降低到最少程度，以及获得所需的持续时间和蛋白质的释放速率。释放的持续时间由所使 用的PLG聚合物的类型和加入的释放改性赋形剂(诸如碳酸锌)控制[Y.Zhang et al.， J. Biomed. Mater. Res. 34,531 (1997)]。用于治疗性蛋白质的持续释放系统的开发从鉴别在 动物模型中具有满意的稳定特性和释放动力性、毒性和储存稳定性的制剂开始，以及随后 对人进行临床实验。 蛋白质的持续释放所固有的有利之处可能包括改善的患者依从性(通过降低自 我注射的需求达到)、明显较低的成本(通过降低访问护理专家的办公室的频率达到)、药 物更大的用途(通过新适应症和易于使用达到)和改进的安全性和效力(通过降低频繁的 注射中所固有的变化达到)。对于某些蛋白质，降低每个月的总剂量，由此降低患者的成本， 也可能是可行的。然而，基于微球的持续释放系统可受到疗效所需的蛋白质的日剂量的限 制。 生物可降解的、可注射的、原位(in situ)形成的药物释放系统代表了作为胃肠外 的贮库(d印ot)系统的的微球和植入物的有吸引力的备选方案。随着为数众多的蛋白质在 最近的将来将失去其专利保护，它们的重要性将提高。这些装置可为蛋白质释放提供有吸 引力的机会，并且能够可行地延长蛋白质药物的专利寿命。生物活性大分子通过固体原位 形成系统的受控释放具有许多有利之处，诸如易于给药、较少复杂的制造，以及用于敏感药 物分子的压力较小的制备条件。然而，从非所需的释放模式(profile)来看，这些系统仍然 更安全，其中，显著量的药物在前几天释放，而少量的药物在之后的日子里释放。还有，对于 某些短蛋白质，释放可达到几周，并且对于某些稳定的蛋白质，可达到仅仅数天至2-3周。 在其降解期间，敏感蛋白质在聚合物基质中暴露于酸性条件下，这一点使所结合的治疗性 蛋白质变坏。 用于治疗性蛋白质的持续释放的备选方法处于不同的开发阶段，还没有聚合物的 受控的释放系统在临床使用中用于蛋白质。有两种基于PLA的微球释放系统用于LHRH和 生长激素抑制素短肽。可采用另一种微球释放系统用于生长激素，该微球释放系统在注射 后释放激素2周。 治疗性蛋白质或肽在人体内具有数分钟的短半衰期，并且在亲水-疏水界面上 易于变性。因此，非常难以开发有效的药物释放系统，用于在活体内较长时间地释放治疗 性蛋白质。例如，美国专利号6，586，011、6，616，944和5， 019， 400公开了通过将基于丙交 酯_乙交酯的聚合物喷洒到冷冻液中制备用于释放蛋白质的微球的方法。然而，由于PLGA 和有机溶液的疏水性，该方法具有在蛋白质药物的活性方面变坏的严重缺点。美国专利 号6， 616， 944公开了一种包括以下步骤的方法将能够与蛋白质形成离子键的功能团引至 PLGA聚合物，以及装载蛋白质药物，以提供蛋白质药物_纳米颗粒的复合物。然而，该方法6导致聚合物降解和蛋白质变坏。基于水凝胶的蛋白质释放系统也已经被开发，但是显示出 药物的不稳定性随着时间推移的高初始突发性和非受控的生物可降解性。 据报道，可植入的渗透泵系统在至多l年的时间内以恒定的速率释放肽药物 [J. C. Wright, et al. ， Proc. Int. S卿.Controlled ReleaseBioact. Mater. 24， 59 (1997)]。 该泵可装载稳定化的蛋白质的水溶液，其本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于将生物活性剂释放至身体中的内部组织的释药装置，其包括：可膨胀的囊状物，该囊状物被设计并且尺寸选择成：（ａ）在收缩的状态下被引入所述身体中；（ｂ）容纳一定量的待释放的所述生物活性剂；（ｃ）当在所述身体中时经由在所述囊状物一端的孔口膨胀；和（ｄ）将囊状物内的生物活性剂释放至体内的所述组织。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2007-5-14 60/924,401一种用于将生物活性剂释放至身体中的内部组织的释药装置，其包括可膨胀的囊状物，该囊状物被设计并且尺寸选择成(a)在收缩的状态下被引入所述身体中；(b)容纳一定量的待释放的所述生物活性剂；(c)当在所述身体中时经由在所述囊状物一端的孔口膨胀；和(d)将囊状物内的生物活性剂释放至体内的所述组织。2. 根据权利要求l的装置，其中所述可膨胀的囊状物由生物可降解的材料制成。3. 根据权利要求l的装置，其中所形成的所述可膨胀的囊状物带有微孔，用于定时地 将生物活性剂释放至体内的所述组织。4. 根据权利要求l的装置，其中所述生物活性剂为生物活性肽或蛋白质、生物活性多 糖、生物活性寡核苷酸或多核苷酸的小分子药物。5. 根据权利要求l的装置，其中所述生物活性剂为药物之外的治疗剂，包括草本药物 和顺势治疗药。6. 根据权利要求1的装置，其中所述生物活性剂处于可流动的形式，并且当在所述身 体中处于其收縮的状态时在压力下被引入所述囊状物中。7. 根据权利要求l的装置，所述装置还包括穿过所述孔口的膨胀管道，用于在所述囊 状物被弓I入体内之后使所述囊状物膨胀。8. 根据权利要求7的装置，其中所述膨胀管道在一端被封闭，并在邻近其封闭的端部 形成有孔隙，用于使所述囊状物膨胀。9. 根据权利要求8的装置，其中所述膨胀管道通过固定至所述管道的端部的塞子封闭。10. 根据权利要求9的装置，其中所述塞子具有生物可降解的材料。11. 根据权利要求9的装置，其中所述塞子包括单向阀。12. 根据权利要求1的装置，其中所述囊状物包括在所述囊状物中的内囊状物；并且其 中两个所述囊状物被设计成容纳两种不同的生物活性剂，所述囊状物都带有用于定时地释 放两种生物活性剂的微孔，并且由生物可降解的材料制成。13. 根据权利要求12的装置，其中两个囊状物均形成有小尺寸的微孔，并且其中所述 内囊状物还进一步形成有较大尺寸的微孔。14. 根据权利要求1的装置，其中所述囊状物在一侧是多孔的，而在相对的一侧是无孔 的，以使生物活性剂释放至与囊状物的所述多孔侧接触的组织。15. 根据权利要求1的装置，其中存在有两个所述囊状物，各自容纳一定量的生物活性 剂，所述两个囊状物的尺寸选择成以并排的关系被引入所述身体中，并且连续地释放所述 生物活性剂。16. —种将生物活性剂给药于身体中的内部组织的方法，其包括 在收縮的状态下将囊状物引入所述体内； 使所述囊状物膨胀；在所述囊状物膨胀时、膨胀之后或膨胀之前将生物活性剂引入囊状物中； 以及将生物活性剂从囊状物释放给所述组织。17. 根据权利要求16的方法，其中所述可膨胀的囊状物形成有微孔，用于定时地将囊状物内的生物活性剂释放至体内的所述组织。18. 根据权利要求16的方法，其中所述生物活性剂为生物活性肽或蛋白质、生物活性 ...

【专利技术属性】
技术研发人员：S肖哈特，E马克莱夫，D海莫维克，AJ多姆布，
申请(专利权)人：生物保护有限公司，
类型：发明
国别省市：IL[以色列]