一种阿伐那非的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种阿伐那非的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：(1)将2‑甲硫基‑4‑(3‑氯‑4‑甲氧基苄胺基)嘧啶‑5‑羧酸乙酯与间氯过氧苯甲酸混合反应，之后直接与L‑脯胺醇混合反应得到中间体AV‑M2；(2)将中间体AV‑M2水解得到中间体AV‑M3；(3)将中间体AV‑M3与2‑氨甲基嘧啶盐酸盐缩合得到阿伐那非。本发明专利技术提供的制备方法采用一锅法，简化了操作，并且减少了有机溶剂的使用，降低了成本与减小了环保压力，避免了过柱子的繁琐操作，使产品纯度达到了99.5％以上，杂质含量少，单杂含量低，操作简单，条件温和，适合工业化大生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物制备，具体涉及一种阿伐那非的制备方法，尤其涉及一种杂质含量低的阿伐那非的制备方法。

技术介绍

1、阿伐那非(avanafil)是由日本田边三菱制药株式会社授权美国vivus公司开发的用于治疗男性勃起功能障碍的药物，于2012年4月27日经美国fda批准在美国上市，商品名为stendra。该药是一种口服速效的高选择性磷酸二酯酶-5(pde-5)抑制剂。其化学名称为4-[(3-氯代-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[(2s)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]-n-(嘧啶-2-基甲基)嘧啶-5-甲酰胺，结构式如下所示：

2、

3、目前，文献所公开的阿伐那非制备方法主要仅限于下列文献报道：

4、原研公司在中国申请专利cn102584779a最早提出了阿伐那非的制备过程。该过程主要用3-氯-4-甲氧基苄胺(sm1)与4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯发生亲核取代反应合成4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶(2)；化合物(2)经氧化，l-脯胺醇取代，水解等反应最后与2-胺基甲基嘧啶盐酸本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种阿伐那非的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述与间氯过氧苯甲酸混合反应在溶剂中进行，所述溶剂包括氯仿和/或二氯甲烷，优选二氯甲烷。

3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述与间氯过氧苯甲酸混合反应的温度为-20～0℃；

4.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述与L-脯胺醇混合反应后好包括采用第一结晶溶剂进行重结晶，所述第一结晶溶剂包括石油醚、异丙醚、正庚烷、甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇中任意一种或至少两种的组合，优选正...

【技术特征摘要】

1.一种阿伐那非的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述与间氯过氧苯甲酸混合反应在溶剂中进行，所述溶剂包括氯仿和/或二氯甲烷，优选二氯甲烷。

3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述与间氯过氧苯甲酸混合反应的温度为-20～0℃；

4.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述与l-脯胺醇混合反应后好包括采用第一结晶溶剂进行重结晶，所述第一结晶溶剂包括石油醚、异丙醚、正庚烷、甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇中任意一种或至少两种的组合，优选正丁醇和正庚烷。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的制备方法...

【专利技术属性】
技术研发人员：石成，王小宇，刘畅，吴军毕，
申请(专利权)人：黑龙江乌苏里江制药有限公司，
类型：发明
国别省市：