儿茶素用于治疗或预防冠脉再狭窄的应用制造技术

通过给哺乳动物服用一种包括有效量的儿茶素的药物组合物，可以预防或治疗哺乳动物的冠脉再狭窄。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及儿茶素用于治疗或预防冠脉再狭窄的应用。已报道的儿茶素类化合物具有如下特性抑制过氧-酯类化合物活性(Kinura等，J.Jpn.Soc.Nutr.Food Sci.，37，223-232(1984))；对于脂肪和脂肪油的抗氧化剂活性(Okuda，T.等，Chem.Pharmacol.Bull.，31，1625-1631(1983))；抗高血压活性；抗真菌活性；抗高血糖活性；抑制高胆固醇血症活性；抗溃疡活性；和抗癌活性(Fukuyo，M.等，J.Jpn.Soc.Nutr.FoodSci.，39，495-500(1986))。经皮的冠状动脉血管再建法(PTCA)已被广泛地用于治疗缺血性心脏病。但是，经PTCA后，冠脉再狭窄以不能接受的30％-50％的高频率发生(Popma，J.J.等，Circulation，84，1426-1436(1991)；和Gruentzig，A.R.等，N Engl JMed，316，1127-1132(1987))。根据临床和实验研究，再狭窄是通过如下步骤进行的弹性回缩；结缔组织的血栓形成和构成；内膜增生；和血管壁变形(Mintz，G.S.等，Circulation 94，35-43(1996)；Kagan，S.A.，Surg Clin North Am，78，481-500(1998)；McBride，W.等，N Engl J Med 318，1734-1737(1988)；Califf，R.M.等，J Am Coll Cardiol 17，2B-13B(1991)；Schwartz，S.M.等，Mayo Clin Proc，68，54-62(1993)；和Schwartz，R.S.等，Mayo Clin Proc，68，54-62(1993))。内膜增生特别是由与细胞外基质相连的脉管光滑的肌细胞(VSMCs)的生长和移动引起的，VSMCs由从受损的血管释放的物质和由有活性的血小板产生的刺激生长的物质联合作用所诱导。已报道，向冠状动脉中的支架填补法(stent enthesis)可有效地防止弹性回缩和血管壁变形，由此可将再狭窄的频率降低至约10％(Serruys，P.W.等，N Engl J Med，331，496-501(1988)；和Fischman，D.L.et.al.，N Engl JMed，331，496-501(1994))。但是，支架填补法可产生很严重的内膜增生，由此在支架中形成再狭窄。因此，为防止冠脉再狭窄，采用先进的PTCA设备进行了各种尝试，例如动脉粥样硬化斑切除术，使用激光的血管成形术，rotablator，采用切割气囊的冠状血管的血管成形术，和照射处理。此外，还尝试采用抗血小板剂，抗血栓形成剂，血管舒张剂，细胞抑制剂，改善脂质新陈代谢的制剂或抗氧化剂进行系统或局部药物治疗(Califf，R.M.等，J Am CollCardiol，17，2B-13B(1991)；Popma，J.J.等，Circulation 84，1426-1436(1991)；和Herrman，J.P.R.等，Drugs，46，18-22(1991))；并也尝试了使用基因进行治疗(De Young，M.B.等，Circ Res，82，306-313(1998)；Baek，S.H.等，CircRes，82，295-305(1998)；Libby，P.，Circ Res，82，404-406(1998)；Nikol，S.，Heart，78，426-428(1997)；Morishita，R.等，Circ Res，82，1023-1028(1998)；和George，S.J.等，Hum Gene Ther，9，867-877(1998))。其中，发现在动物试验中有效的系统药物治疗，因为发生了不希望的副作用，在临床试验中对于防止冠脉再狭窄是失败的。随着冠状动脉的局部PTCA点产生再狭窄，向该点释放高浓度药物的局部药物治疗比系统药物治疗更合适。对于这种局部药物释放，现在已开发各种方法，其采用这样的设备，例如双气囊导管，分配器，微孔气囊(Brieger D.等，Cardiovasc Res，35，405-413(1997)；Yla-Herttuala S.，Curr Opin Lipidol，8，72-76(1997)；和Laitinen，M.等，Pharmacol Res，37，251-254(1998))，缓释微球和涂覆一层药物的支架。但是，这些方法局限于它们的效力。因此，需要开发一种在PTCA之后防止冠脉再狭窄的有效方法。根据本专利技术的一个方面，提供了儿茶素在哺乳动物中预防或治疗冠脉再狭窄的应用。在本说明书中使用的术语“GTC”是指由绿茶得到的萃取物，其含有不同量的EGCG，ECG，EGC，EC，GCG和C，和其它组分，例如咖啡因。优选GTC中所有儿茶素的含量为80％(重量)或更高，更优选以儿茶素类化合物的总量计，GTC中EGCG的含量为25-85％(重量)，EGC的含量为6-20％(重量)，ECG的含量为2-15％(重量)。可由任何常规萃取方法，例如公开于韩国专利号97-11555，EP Raid-Open No.547370 A2，JP Raid-Open Nos.2-22755和7-179353和美国专利号5,107,000中的方法，由绿茶制备GTC。典型的萃取方法包括用水或水与低级醇的混合物萃取绿茶叶子；过滤和/或离心分离萃取物以除去非极性物质；将滤液或上层清液进行柱色谱分析。可选择的萃取方法包括用乙醇萃取绿茶叶子；减压浓缩萃取物；用水稀释浓缩物；离心稀释溶液以沉淀固体物质；用氯仿洗涤上层清液；用有机溶剂如乙酸乙酯萃取水层；并减压浓缩和干燥有机部分。这样得到的1克GTC相当于10克干燥的绿茶叶子。儿茶素类化合物在抑制VSMCs生长和neointimal形成中是有活性的。因此，儿茶素类化合物可用于预防或治疗冠脉再狭窄的药物组合物中，所述冠脉再狭窄是在采用气囊，支架填补法(stent enthesis)，冠状动脉支路接枝或动静脉吻合流术进行冠状动脉血管成形术之后出现的。长期的绿茶消耗及急性毒性实验的结果证明儿茶素类化合物是安全的，其在5g/kg或更低的GTC剂量下是没有毒性的。在实施本专利技术时，GTC或其活性组分可以与适合药用的载体组合给药。适于在本专利技术中使用的药物配方可以用任何常规的程序制备。在制备配方时，活性组分优选与载体混合或用载体稀释，或装在载体内，所述载体可以是胶囊，小袋或其它容器的形式。当载体用作稀释剂时，其可以是固体，半固体或液体物质，担当活性组分的载体，赋形剂或介质。所以，该配方可以是片剂，丸剂，粉末，小袋，酏剂，悬浮液，乳液，溶液，糖浆，气雾剂，软和硬的凝胶胶囊，无菌注射溶液，无菌包装的粉末等形式。合适的载体，赋形剂和稀释剂的实例有乳糖，葡萄糖，蔗糖，山梨糖醇，甘露醇，淀粉，阿拉伯树胶，藻酸盐，凝胶，磷酸钙，硅酸钙，纤维素，甲基纤维素，微晶纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，水，羟基苯甲酸甲酯，羟基苯甲酸丙酯，滑石，硬脂酸镁和矿物油。该配方还可以包括填充剂，抗凝集剂，润滑剂，湿润剂，调味剂，乳化剂，防腐剂等。本专利技术的组合物可以采用任何本领域众所周知的程序进行本文档来自技高网...

【技术保护点】
儿茶素在制备用于预防或治疗哺乳动物冠脉再狭窄的药物组合物中的应用。

【技术特征摘要】
KR 2000-2-29 2000/101321.儿茶素在制备用于预防或治疗哺乳动物冠脉再狭窄的药物组合物中的应用。2.权利要求1的应用，其中所述哺乳动物为人。3.权利要求1的应用，其中所述儿茶素选自表棓儿茶素-3-五倍子酸酯，表棓儿茶素，表儿茶素-3-五倍子酸酯，表儿茶素，棓儿茶素-3-五倍子酸酯，棓儿茶素，儿茶素及其混合物。4.权利要求3的应用，其中所述混合物是绿茶萃取物。5.权利要求4的应用，其中基于绿茶萃取物的重量，绿茶萃取物中总儿茶素的含量为80％或更高。6.权利要求3的应用，其中基于混合物的总重量，混合物中表棓儿茶素-3-五倍子酸酯...

【专利技术属性】
技术研发人员：安熙悦，曹明灿，金英奎，尹汝杓，朴钟凡，
申请(专利权)人：三亚药品株式会社，
类型：发明
国别省市：KR[韩国]