【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
技术实现思路
【技术保护点】
1.一种在受试者中治疗炎症性、纤维化或纤维狭窄性疾病或病况的方法，所述方法包括：向所述受试者施用治疗有效量的肿瘤坏死因子样细胞因子1A(TL1A)活性或表达抑制剂，其中所述受试者基于高于截止值的预测反应指数(PRI)来选择，其中所述PRI为从来自所述受试者的样本确定的多态性组合计算的，并且高于所述截止值的PRI预测所述受试者中对用所述TL1A活性或表达抑制剂的治疗的阳性治疗反应，其阳性预测值为至少约29％。
2.一种在受试者中治疗炎症性、纤维化或纤维狭窄性疾病或病况的方法，所述方法包括：
3.一种确定患有炎症性、纤维化或纤维狭窄性疾病或病况的受...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种在受试者中治疗炎症性、纤维化或纤维狭窄性疾病或病况的方法，所述方法包括：向所述受试者施用治疗有效量的肿瘤坏死因子样细胞因子1a(tl1a)活性或表达抑制剂，其中所述受试者基于高于截止值的预测反应指数(pri)来选择，其中所述pri为从来自所述受试者的样本确定的多态性组合计算的，并且高于所述截止值的pri预测所述受试者中对用所述tl1a活性或表达抑制剂的治疗的阳性治疗反应，其阳性预测值为至少约29％。
2.一种在受试者中治疗炎症性、纤维化或纤维狭窄性疾病或病况的方法，所述方法包括：
3.一种确定患有炎症性、纤维化或纤维狭窄性疾病或病况的受试者的预测反应指数(pri)的方法，所述方法包括：
4.一种选择患有炎症性、纤维化或纤维狭窄性疾病或病况的受试者以用tl1a活性或表达抑制剂治疗的方法，所述方法包括：
5.根据权利要求2至4中任一项所述的方法，其中所述方法还包括从所述样本制备dna。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述pri为反应概率评分(rps)。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述pri与rps具有正相关系数。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述相关系数为皮尔逊相关系数或斯皮尔曼相关系数。
9.根据权利要求7或8所述的方法，其中所述正相关系数为至少约0.6、至少约0.65、至少约0.7、至少约0.75、至少约0.8、至少约0.85、至少约0.95、至少约0.99或1。
10.一种确定受试者的反应概率评分(rps)的计算机实施方法，所述方法包括：
11.一种确定受试者的反应概率评分(rps)的计算机实施方法，所述方法包括：
12.根据权利要求6至11中任一项所述的方法，其中所述rps在0至1的范围内。
13.根据权利要求6至12中任一项所述的方法，其中所述截止值为0.5。
14.根据权利要求6至13中任一项所述的方法，其中所述rps计算为1/(1+e(-mrs))，其中所述mrs计算为并且其中χi为所述模型中第i个单核苷酸多态性(snp)的数学表示，和βi为所述模型中第i个snp的权重。
15.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中pri为模型风险评分(mrs)。
16.根据权利要求1至5和15中任一项所述的方法，其中所述pri与mrs具有正相关系数。
17.根据权利要求15和16所述的方法，其中所述相关系数为皮尔逊相关系数或斯皮尔曼相关系数。
18.根据权利要求16和17所述的方法，其中所述正相关系数为至少约0.6、至少约0.65、至少约0.7、至少约0.75、至少约0.8、至少约0.85、至少约0.95、至少约0.99或1。
19.根据权利要求10至16中任一项所述的方法，其中所述mrs计算为并且其中χi为所述模型中第i个snp的数学表示。
20.根据权利要求10或19所述的方法，其中所述模型中的所述snp用χi数学表示，其为：
21.根据权利要求1至20中任一项所述的方法，其中所述多态性组合包含选自表27的一种或多种多态性，或如用至少0.85的r2所确定的与其处于连锁不平衡的代理多态性，或其组合。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的方法，其中所述截止值使得高于所述截止值的pri对于所述受试者中用所述tl1a活性或表达抑制剂的治疗的阳性治疗反应是预测性的，其阳性预测值为至少约29％、30％、35％、40％、45％、50％、51％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的方法，其中所述截止值使得高于所述截止值的pri对于所述受试者中用所述tl1a活性或表达抑制剂的治疗的阳性治疗反应是预测性的，其特异度为至少约50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的方法，其中所述截止值使得高于所述截止值的pri对于所述受试者中用所述tl1a活性或表达抑制剂的治疗的阳性治疗反应是预测性的，其阴性预测值为至少约50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％。
25.根据权利要求1至24中任一项所述的方法，其中所述截止值使得高于所述截止值的pri对于所述受试者中用所述tl1a活性或表达抑制剂的治疗的阳性治疗反应是预测性的，其灵敏度为至少约20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％。
26.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其中所述截止值使得高于所述截止值的pri对于所述受试者中用所述tl1a活性或表达抑制剂的治疗的阳性治疗反应是预测性的，其阳性率为至少约10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％或75％。
27.根据权利要求1至26中任一项所述的方法，其中所述截止值使得高于所述截止值的pri对于所述受试者中用所述tl1a活性或表达抑制剂的治疗的阳性治疗反应是预测性的，其准确度为至少约50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％。
28.根据权利要求1至27中任一项所述的方法，其中所述截止值使得高于所述截止值的pri对于一种或多种ibd富集细胞类型的增加是预测性的，其阳性预测值为至少约29％、30％、35％、40％、45％、50％、51％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％。
29.根据权利要求1至28中任一项所述的方法，其中所述截止值使得高于所述截止值的pri对于一种或多种ibd耗竭细胞类型的减少是预测性的，其阳性预测值为至少约29％、30％、35％、40％、45％、50％、51％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％。
30.根据权利要求1至29中任一项所述的方法，其中所述截止值使得高于所述截止值的pri对于一种或多种ibd富集细胞类型的增加是预测性的，其特异度为至少约50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％。
31.根据权利要求1至30中任一项所述的方法，其中所述截止值使得高于所述截止值的pri对于一种或多种ibd耗竭细胞类型的减少是预测性的，其特异度为至少约50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％。
32.根据权利要求1至31中任一项所述的方法，其中所述截止值使得高于所述截止值的pri对于一种或多种ibd富集细胞类型的增加是预测性的，其阴性预测值为至少约50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％。
33.根据权利要求1至31中任一项所述的方法，其中所述截止值使得高于所述截止值的pri对于一种或多种ibd耗竭细胞类型的减少是预测性的，其阴性预测值为至少约50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％。
34.根据权利要求1至33中任一项所述的方法，其中所述截止值使得高于所述截止值的pri对于一种或多种ibd富集细胞类型的增加是预测性的，其灵敏度为至少约20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％。
35.根据权利要求1至34中任一项所述的方法，其中所述截止值使得高于所述截止值的pri对于一种或多种ibd耗竭细胞类型的减少是预测性的，其灵敏度为至少约20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％。
36.根据权利要求1至35中任一项所述的方法，其中所述截止值使得高于所述截止值的pri对于一种或多种ibd富集细胞类型的增加是预测性的，其阳性率为至少约10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％或75％。
37.根据权利要求1至36中任一项所述的方法，其中所述截止值使得高于所述截止值的pri对于一种或多种ibd耗竭细胞类型的减少是预测性的，其阳性率为至少约10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％或75％。
38.根据权利要求1至37中任一项所述的方法，其中所述截止值使得高于所述截止值的pri对于一种或多种ibd富集细胞类型的增加是预测性的，其准确度为至少约50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％。
39.根据权利要求1至38中任一项所述的方法，其中所述截止值使得高于所述截止值的pri对于一种或多种ibd耗竭细胞类型的减少是预测性的，其准确度为至少约50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％。
40.根据权利要求28至39中任一项所述的方法，其中所述一种或多种ibd富集细胞类型包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14种细胞类型，所述细胞类型选自活化的成纤维细胞、单核细胞来源的树突状细胞(modc)、和cd36+内皮细胞、肠上皮细胞和结肠上皮细胞、eec、杯状细胞、igg浆细胞、潘氏细胞、驻留巨噬细胞、ta细胞、高活化t细胞、淋巴上皮细胞、微褶皱细胞和肌成纤维细胞。
41.根据权利要求29至40中任一项所述的方法，其中所述一种或多种ibd耗竭细胞类型包含1或2种细胞类型，所述细胞类型选自簇细胞和best4+上皮细胞。
42.根据权利要求1至41中任一项所述的方法，其中所述多态性组合包括至少两种、至少三种、至少四种、至少五种、至少六种、至少七种、至少八种、至少九种、至少十种、至少十一种、至少十二种、至少十三种、至少十四种、至少十五种或至少十六种多态性。
43.根据权利要求1至42中任一项所述的方法，其中所述pri从选自表5的1-snp模型的1-snp模型、选自表5的2-snp模型的2-snp组合、选自表5的3-snp模型的3-snp组合、选自表5的4-snp模型的4-snp组合、选自表5的5-snp模型的5-snp组合、选自表5的6-snp模型的6-snp组合、选自表5的7-snp模型的7-snp组合或选自表5的8-snp模型的8-snp组合计算。
44.一种在受试者中治疗炎症性、纤维化或纤维狭窄性疾病或病况的方法，所述方法包括：向所述受试者施用治疗有效量的肿瘤坏死因子样细胞因子1a(tl1a)活性或表达抑制剂，其中所述受试者基于根据(1)或(2)的预测反应指数(pri)与截止值的比较来选择：
45.一种在受试者中治疗炎症性、纤维化或纤维狭窄性疾病或病况的方法，所述方法包括：
46.一种对患有炎症性、纤维化或纤维狭窄性疾病或病况的受试者确定预测反应指数(pri)与截止值的比较的方法，所述方法包括：
47.一种选择患有炎症性、纤维化或纤维狭窄性疾病或病况的受试者以用tl1a活性或表达抑制剂治疗的方法，所述方法包括：
48.根据权利要求45至47中任一项所述的方法，其中所述方法还包括从所述样本制备dna。
49.一种在受试者中治疗炎症性、纤维化或纤维狭窄性疾病或病况的方法，所述方法包括：至少部分地基于通过将一种或多种统计算法应用于从自所述受试者获得的样本检测到的多态性组合计算的预测反应指数(pri)，向所述受试者施用治疗有效量的tl1a活性或表达抑制剂，以及确定所述pri与截止值的比较来预测所述受试者中对用所述tl1a活性或表达抑制剂的治疗的阳性治疗反应。
50.一种在受试者中治疗炎症性、纤维化或纤维狭窄性疾病或病况的方法，所述方法包括：向预测为对于tl1a活性或表达抑制剂表现出阳性治疗反应的受试者施用所述tl1a活性或表达抑制剂，所述预测如通过如下计算的预测反应指数(pri)所确定：
51.一种在受试者中治疗炎症性、纤维化或纤维狭窄性疾病或病况的方法，所述方法包括：
52.根据权利要求50至51中任一项所述的方法，其中所述方法还包括从所述样本制备dna。
53.根据权利要求49至52中任一项所述的方法，其中所述pri与截止值的比较根据(1)或(2)确定：
54.根据权利要求44至48和53中任一项所述的方法，其中相关系数为皮尔逊相关系数或斯皮尔曼相关系数。
55.根据权利要求44至48和53至54中任一项所述的方法，其中如果所述pri与rps呈正相关，则正相关系数为至少约0.6、至少约0.65、至少约0.7、至少约0.75、至少约0.8、至少约0.85、至少约0.95、至少约0.99或1，或者其中如果所述pri与rps呈负相关，则负相关系数为至多约-0.6、至多约-0.65、至多约-0.7、至多约-0.75、至多约-0.8、至多约-0.85、至多约-0.95、至多约-0.99或-1。
56.根据权利要求44至48和53至55中任一项所述的方法，其中所述rps在0至1的范围内。
57.根据权利要求44至48和53至56中任一项所述的方法，其中如果所述pri与rps呈正相关，则所述截止值为0.5，或者其中如果所述pri与rps呈负相关，则所述截止值为-0.5。
58.根据权利要求44至48和53至57中任一项所述的方法，其中所述rps计算为1/(1+e(-mrs))，其中所述mrs计算为并且其中χi为所述模型中第i个单核苷酸多态性(snp)的数学表示，和βi为所述模型中第i个snp的权重。
59.根据权利要求58所述的方法，其中所述模型中的所述snp用χi数学表示，其为：
60.根据权利要求44至59中任一项所述的方法，其中所述多态性组合包含选自表27的一种或多种多态性，或如用至少0.85的r2所确定的与其处于连锁不平衡的代理多态性，或其组合。
61.根据权利要求44至48和53至60中任一项所述的方法，其中所述截止值使得根据(1)或(2)的所述pri与所述截止值的比较对于所述受试者中用所述tl1a活性或表达抑制剂治疗的阳性治疗反应是预测性的，其阳性预测值为至少约29％、30％、35％、40％、45％、50％、51％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％。
62.根据权利要求44至48和53至61中任一项所述的方法，其中所述截止值使得根据(1)或(2)的所述pri与所述截止值的比较对于所述受试者中用所述tl1a活性或表达抑制剂治疗的阳性治疗反应是预测性的，其特异度为至少约50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％。
63.根据权利要求44至48和53至62中任一项所述的方法，其中所述截止值使得根据(1)或(2)的所述pri与所述截止值的比较对于所述受试者中用所述tl1a活性或表达抑制剂治疗的阳性治疗反应是预测性的，其阴性预测值为至少约50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％。
64.根据权利要求44至48和53至63中任一项所述的方法，其中所述截止值使得根据(1)或(2)的所述pri与所述截止值的比较对于所述受试者中用所述tl1a活性或表达抑制剂治疗的阳性治疗反应是预测性的，其灵敏度为至少约20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％。
65.根据权利要求44至48和53至64中任一项所述的方法，其中所述截止值使得根据(1)或(2)的所述pri与所述截止值的比较对于所述受试者中用所述tl1a活性或表达抑制剂治疗的阳性治疗反应是预测性的，其阳性率为至少约10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％或75％。
66.根据权利要求44至48和53至65中任一项所述的方法，其中所述截止值使得根据(1)或(2)的所述pri与所述截止值的比较对于所述受试者中用所述tl1a活性或表达抑制剂治疗的阳性治疗反应是预测性的，其准确度为至少约50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％。
67.根据权利要求44至48和53至66中任一项所述的方法，其中所述截止值使得根据(1)或(2)的所述pri与所述截止值的比较对于一种或多种ibd富集细胞类型的增加是预测性的，其阳性预测值为至少约29％、30％、35％、40％、45％、50％、51％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％。
68.根据权利要求44至48和53至67中任一项所述的方法，其中所述截止值使得根据(1)或(2)的所述pri与所述截止值的比较对于一种或多种ibd耗竭细胞类型的减少是预测性的，其阳性预测值为至少约29％、30％、35％、40％、45％、50％、51％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％。
69.根据权利要求44至48和53至68中任一项所述的方法，其中所述截止值使得根据(1)或(2)的所述pri与所述截止值的比较对于一种或多种ibd富集细胞类型的增加是预测性的，其特异度为至少约50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％。
70.根据权利要求44至48和53至69中任一项所述的方法，其中所述截止值使得根据(1)或(2)的所述pri与所述截止值的比较对于一种或多种ibd耗竭细胞类型的减少是预测性的，其特异度为至少约50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％。
71.根据权利要求44至48和53至70中任一项所述的方法，其中所述截止值使得根据(1)或(2)的所述pri与所述截止值的比较对于一种或多种ibd富集细胞类型的增加是预测性的，其阴性预测值为至少约50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％。
72.根据权利要求44至48和53至71中任一项所述的方法，其中所述截止值使得根据(1)或(2)的所述pri与所述截止值的比较对于一种或多种ibd耗竭细胞类型的减少是预测性的，其阴性预测值为至少约50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％。
73.根据权利要求44至48和53至72中任一项所述的方法，其中所述截止值使得根据(1)或(2)的所述pri与所述截止值的比较对于一种或多种ibd富集细胞类型的增加是预测性的，其灵敏度为至少约20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％。
74.根据权利要求44至48和53至73中任一项所述的方法，其中所述截止值使得根据(1)或(2)的所述pri与所述截止值的比较对于一种或多种ibd耗竭细胞类型的减少是预测性的，其灵敏度为至少约20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％。
75.根据权利要求44至48和53至74中任一项所述的方法，其中所述截止值使得根据(1)或(2)的所述pri与所述截止值的比较对于一种或多种ibd富集细胞类型的增加是预测性的，其阳性率为至少约10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％或75％。
76.根据权利要求44至48和53至75中任一项所述的方法，其中所述截止值使得根据(1)或(2)的所述pri与所述截止值的比较对于一种或多种ibd耗竭细胞类型的减少是预测性的，其阳性率为至少约10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％或75％。
77.根据权利要求44至48和53至76中任一项所述的方法，其中所述截止值使得根据(1)或(2)的所述pri与所述截止值的比较对于一种或多种ibd富集细胞类型的增加是预测性的，其准确度为至少约50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％。
78.根据权利要求44至48和53至77中任一项所述的方法，其中所述截止值使得根据(1)或(2)的所述pri与所述截止值的比较对于一种或多种ibd耗竭细胞类型的减少是预测性的，其准确度为至少约50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％。
79.根据权利要求67至78中任一项所述的方法，其中所述一种或多种ibd富集细胞类型包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14种细胞类型，所述细胞类型选自活化的成纤维细胞、单核细胞来源的树突状细胞(modc)、和cd36+内皮细胞、肠上皮细胞和结肠上皮细胞、eec、杯状细胞、igg浆细胞、潘氏细胞、驻留巨噬细胞、ta细胞、高活化t细胞、淋巴上皮细胞、微褶皱细胞和肌成纤维细胞。
80.根据权利要求68至79中任一项所述的方法，其中所述一种或多种ibd耗竭细胞类型包含1或2种细胞类型，所述细胞类型选自簇细胞和best4+上皮细胞。
81.根据权利要求44至80中任一项所述的方法，其中所述多态性组合包括至少两种、至少三种、至少四种、至少五种、至少六种、至少七种、至少八种、至少九种、至少十种、至少十一种、至少十二种、至少十三种、至少十四种、至少十五种或至少十六种多态性。
82.根据权利要求44至81中任一项所述的方法，其中所述pri从选自表5的1-snp模型的1-snp模型、选自表5的2-snp模型的2-snp组合、选自表5的3-snp模型的3-snp组合、选自表5的4-snp模型的4-snp组合、选自表5的5-snp模型的5-snp组合、选自表5的6-snp模型的6-snp组合、选自表5的7-snp模型的7-snp组合或选自表5的8-snp模型的8-snp组合计算。
83.根据权利要求1至82中任一项所述的方法，其中
84.根据权利要求1至83中任一项所述的方法，其中通过对所述样本进行配置为检测对应于seq id no:2001-2048和2057-2059中至少三个内的核酸位置501的至少三个核苷酸的存在的测定，来检测所述样本中的所述多态性组合。
85.一种计算机实施系...
【专利技术属性】
技术研发人员：F·道菲克，Y·王，O·洛朗，J·鲁，A·罗，
申请(专利权)人：普罗米修斯生物科学公司，
类型：发明
国别省市：
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