PIKFYVE反义寡核苷酸制造技术

本公开涉及PIKFYVE反义寡核苷酸(ASO)、含有所述反义寡核苷酸的药物组合物以及用它们治疗、抑制、遏制和预防神经系统疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】

本公开涉及pikfyve反义寡核苷酸(aso)、含有它们的药物组合物以及用它们治疗、抑制、遏制和预防神经系统或神经变性疾病的方法。

技术介绍

1、患者的许多神经变性病症难以有效治疗，尤其是在特定患者的神经变性病症的病理学尚未完全了解的情况下。

2、国际公布号wo 2016/210372公开了通过施用pikfyve抑制剂来治疗神经变性疾病的方法。

3、许多神经变性病症，例如肌萎缩性侧索硬化(als)和额颞痴呆(ftd)，仍然需要有效的治疗方法。

技术实现思路

1、本公开涉及pikfyve反义寡核苷酸(aso)、含有它们的药物组合物以及它们在治疗神经变性病症中的用途。

2、在一些方面中，本公开提供了遏制pikfyve表达的单链aso，其中aso具有核碱基序列，所述核碱基序列包含以下中任一核碱基序列的至少12或15个连续核碱基：seq id no:1-782(例如1-328、330-373、376-420、423-540、542-619、621-685、688-782)；以及se本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种遏制PIKFYVE表达的单链反义寡核苷酸，其中所述反义寡核苷酸包含核碱基序列，所述核碱基序列包含以下中所示的任一核碱基序列的至少12或15个连续核碱基：SEQID NO:1-306、310-328、332-373、376-420、423、425-498、508、554、586、600-601、619、639、667、673、680、685、699、717、733-734、749-750、752、759、762、764、770、772、781，以及SEQID NO:1650、1652-1654、1660、1666-1667、1671-1672、1674、1677、1679、1684...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

1.一种遏制pikfyve表达的单链反义寡核苷酸，其中所述反义寡核苷酸包含核碱基序列，所述核碱基序列包含以下中所示的任一核碱基序列的至少12或15个连续核碱基：seqid no:1-306、310-328、332-373、376-420、423、425-498、508、554、586、600-601、619、639、667、673、680、685、699、717、733-734、749-750、752、759、762、764、770、772、781，以及seqid no:1650、1652-1654、1660、1666-1667、1671-1672、1674、1677、1679、1684-1687、1689、1692、1694、1696-1698、1700、1702-1703、1708-1711、1713、1716-1717、1719、1722、1725、1727-1728、1731、1740、1743-1745、1747-1751、1754、1756、1760、1762-1764、1770-1775、1777-1779、1782-1784、1787-1788、1791-1793、1795、1797-1802、1804-1805、1809-1811、1813-1815、1818-1819、1822-1824、1826-1827、1830-1832、1836-1837、1840-1843、1845-1853、1855-1858、1861-1862、1864、1866、1868-1869、1871-1881、1883、1885-1892、1895-1897、1899、1901-1907、1909、1911-1913、1915、1917、1919-1927、1930、1932-1936、1938-1940、1943、1945-1953、1955-1969、1971-1973、1976-1980、1985-1994、1996-1997、1999-2010、2012-2015、2017、2019-2021、2023、2026-2029、2031-2042、2044-2055、2058、2061-2070、2072-2083、2085-2090、2092-2095、2097、2099-2104、2106-2109、2111-2116、2118、2120-2121、2123-2124、2126-2128、2130、2132-2143、2146-2147、2149-2164、2166-2177、2179-2183、2185、2187-2205、2207-2216、2218、2220-2232、2234、2236-2245、2247-2268、2270-2289、2291-2300、2302、2304-2316和2319-2321的未修饰型式。

2.如权利要求1所述的反义寡核苷酸，其中所述反义寡核苷酸包含以下中任一个所示的核碱基序列：seq id no:1-306、310-328、332-373、376-420、423、425-498、508、554、586、600-601、619、639、667、673、680、685、699、717、733-734、749-750、752、759、762、764、770、772、781，以及seq id no:1650、1652-1654、1660、1666-1667、1671-1672、1674、1677、1679、1684-1687、1689、1692、1694、1696-1698、1700、1702-1703、1708-1711、1713、1716-1717、1719、1722、1725、1727-1728、1731、1740、1743-1745、1747-1751、1754、1756、1760、1762-1764、1770-1775、1777-1779、1782-1784、1787-1788、1791-1793、1795、1797-1802、1804-1805、1809-1811、1813-1815、1818-1819、1822-1824、1826-1827、1830-1832、1836-1837、1840-1843、1845-1853、1855-1858、1861-1862、1864、1866、1868-1869、1871-1881、1883、1885-1892、1895-1897、1899、1901-1907、1909、1911-1913、1915、1917、1919-1927、1930、1932-1936、1938-1940、1943、1945-1953、1955-1969、1971-1973、1976-1980、1985-1994、1996-1997、1999-2010、2012-2015、2017、2019-2021、2023、2026-2029、2031-2042、2044-2055、2058、2061-2070、2072-2083、2085-2090、2092-2095、2097、2099-2104、2106-2109、2111-2116、2118、2120-2121、2123-2124、2126-2128、2130、2132-2143、2146-2147、2149-2164、2166-2177、2179-2183、2185、2187-2205、2207-2216、2218、2220-2232、2234、2236-2245、2247-2268、2270-2289、2291-2300、2302、2304-2316和2319-2321的未修饰型式。

3.如权利要求1或2所述的反义寡核苷酸，其中所述反义寡核苷酸具有18至20个连接的核苷。

4.如前述权利要求中任一项所述的反义寡核苷酸，其中至少一个核苷间键联是修饰的核苷间键联。

5.如权利要求4所述的反义寡核苷酸，其中至少一个修饰的核苷间键联是硫代磷酸酯核苷间键联。

6.如权利要求4所述的反义寡核苷酸，其中每个修饰的核苷间键联是硫代磷酸酯核苷间键联。

7.如前述权利要求中任一项所述的反义寡核苷酸，其中至少一个核苷间键联是磷酸二酯核苷间键联。

8.如权利要求7所述的反义寡核苷酸，其中至少一个核苷间键联是硫代磷酸酯键联，并且至少一个核苷间键联是磷酸二酯键联。

9.如前述权利要求中任一项所述的反义寡核苷酸，其中至少一个核苷包含修饰的核碱基。

10.如权利要求9所述的反义寡核苷酸，其中所述修饰的核碱基是5-甲基胞嘧啶。

11.如前述权利要求中任一项所述的反义寡核苷酸，其中所述反义寡核苷酸的至少一个核苷包含修饰的糖部分。

12.如权利要求11所述的反义寡核苷酸，其中所述修饰的糖部分包含2'-o-甲氧基乙基基团。

13.如前述权利要求中任一项所述的反义寡核苷酸，其中所述反义寡核苷酸是缺口聚物。

14.如权利要求13所述的反义寡核苷酸，其中所述反义寡核苷酸包含：

15.如权利要求14所述的反义寡核苷酸，其中每个翼区段的每个核苷包含修饰的糖部分。

16.如权利要求14所述的反义寡核苷酸，其中构成每个翼区段的核苷包含至少两个不同的修饰的糖部分。

17.如权利要求14所述的反义寡核苷酸，其中构成每个翼区段的核苷包含相同的修饰的糖部分。

18.如权利要求15所述的反义寡核苷酸，其中所述修饰的糖部分包含2'-o-甲氧基乙基基团。

19.如前述权利要求中任一项所述的反义寡核苷酸，其中所述反义寡核苷酸包含15至50个核苷。

20.如前述权利要求中任一项所述的反义寡核苷酸，其中所述反义寡核苷酸包含核碱基序列，所述核碱基序列包含以下中所示的任一核碱基序列的至少12或15个连续核碱基：seq id no:783-1088、1092-1110、1114-1155、1158-1202、1205、1207-1280、1290、1336、1368、1382-1383、1401、1421、1449、1455、1462、1467、1481、1499、1515-1516、1531-1532、1534、1541、1544、1546、1552、1554、1563、1650、1652-1654、1660、1666-1667、1671-1672、1674、1677、1679、1684-1687、1689、1692、1694、1696-1698、1700、1702-1703、1708-1711、1713、1716-1717、1719、1722、1725、1727-1728、1731、1740、1743-1745、1747-1751、1754、1756、1760、1762-1764、1770-1775、1777-1779、1782-1784、1787-1788、1791-1793、1795、1797-1802、1804-1805、1809-1811、1813-1815、1818-1819、1822-1824、1826-1827、1830-1832、1836-1837、1840-1843、1845-1853、1855-1858、1861-1862、1864、1866、1868-1869、1871-1881、1883、1885-1892、1895-1897、1899、1901-1907、1909、1911-1913、1915、1917、1919-1927、1930、1932-1936、1938-1940、1943、1945-1953、1955-1969、1971-1973、1976-1980、1985-1994、1996-1997、1999-2010、2012-2015、2017、2019-2021、2023、2026-2029、2031-2042、2044-2055、2058、2061-2070、2072-2083、2085-2090、2092-2095、2097、2099-2104、2106-2109、2111-2116、2118、2120-2121、2123-2124、2126-2128、2130、2132-2143、2146-2147、2149-2164、2166-2177、2179-2183、2185、2187-2205、2207-2216、2218、2220-2232、2234、2236-2245、2247-2268、2270-2289、2291-2300、2302、2304-2316和2319-2321。

21.如前述权利要求中任一项所述的反义寡核苷酸，其中所述反义寡核苷酸包含以下中任一个所示的序列：seq id no:783-1088、1092-1110、1114-1155、1158-1202、1205、1207-1280、1290、1336、1368、1382-1383、1401、1421、1449、1455、1462、1467、1481、1499、1515-1516、1531-1532、1534、1541、1544、1546、1552、1554、1563、1650、1652-1654、1660、1666-1667、1671-1672、1674、1677、1679、1684-1687、1689、1692、1694、1696-1698、1700、1702-1703、1708-1711、1713、1716-1717、1719、1722、1725、1727-1728、1731、1740、1743-1745、1747-1751、1754、1756、1760、1762-1764、1770-1775、1777-1779、1782-1784、1787-1788、1791-1793、1795、1797-1802、1804-1805、1809-1811、1813-1815、1818-1819、1822-1824、1826-1827、1830-1832、1836-1837、1840-1843、1845-1853、1855-1858、1861-1862、1864、1866、1868-1869、1871-1881、1883、1885-1892、1895-1897、1899、1901-1907、1909、1911-1913、1915、1917、1919-1927、1930、1932-1936、1938-1940、1943、1945-1953、1955-1969、1971-1973、1976-1980、1985-1994、1996-1997、1999-2010、2012-2015、2017、2019-2021、2023、2026-2029、2031-2042、2044-2055、2058、2061-2070、2072-2083、2085-2090、2092-2095、2097、2099-2104、2106-2109、2111-2116、2118、2120-2121、2123-2124、2126-2128、2130、2132-2143、2146-2147、2149-2164、2166-2177、2179-2183、2185、2187-2205、2207-2216、2218、2220-2232、2234、2236-2245、2247-2268、2270-2289、2291-2300、2302、2304-2316和2319-2321。

22.一种药物组合物，其包含如前述权利要求中任一项所述的反义寡核苷酸和药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。

23.如权利要求22所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制用于肠胃外递送。

24.如权利要求22所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制用于脑室内注射。

25.一种治疗有需要的患有神经系统疾病或神经变性疾病的受试者的方法，其包括施用治疗有效量的如权利要求1-21中任一项所述的反义寡核苷酸或如权利要求22-24中任一项所述的药物组合物。

26.如权利要求25所述的方法，其中所述神经系统疾病与神经元过度兴奋有关。

27.如权利要求25所述的方法，其中所述神经系统疾病与异常的内体运输有关。

28.如权利要求25所述的方法，其中所述神经系统疾病与异常的溶酶体运输有关。

29.如权利要求25所述的方法，其中所述神经系统疾病选自由以下各项组成的组：家族性和散发性肌萎缩性侧索硬化(als)、家族性和散发性额颞痴呆(ftd)、进行性核上性麻痹、阿尔茨海默氏病、慢性创伤性脑病、帕金森氏病、夏科-玛丽-图斯病2a和4b、亨廷顿氏病、痴呆、传染性海绵状脑病、脊髓延髓肌萎缩、齿状核红核苍白球路易体萎缩、脊髓小脑性共济失调和克雅氏病。

30.如权利要求25所述的方法，其中所述神经系统疾病是家族性肌萎缩性侧索硬化。

31.如权利要求25所述的方法，其中所述神经系统疾病是散发性肌萎缩性侧索硬化。

32.如权利要求25所述的方法，其中所述神经系统疾病是家族性额颞痴呆。

33.如权利要求25所述的方法，其中所述神经系统疾病是散发性额颞痴呆。

34.如权利要求25所述的方法，其中所述神经系统疾病是具有tdp-43病理学的额颞痴呆。

35.如权利要求25所述的方法，其中所述神经系统疾病是具有τ病理学的额颞痴呆。

36.如权利要求25-35中任一项所述的方法，其中所述受试者为c9orf72基因单倍体不足。

37.如权利要求25-35中任一项所述的方法，其中所述受试者在c90rf72中具有ggggcc重复扩增。

38.如权利要求25-35中任一项所述的方法，其中所述受试者在c90rf72中具有(ggggcc)n(seq id no:1565)六核苷酸扩增，其中n为至少30。

39.如权利要求25-35中任一项所述的方法，其中所述受试者患有c9orf72相关的额颞痴呆。

40.如权利要求25-35中任一项所述的方法，其中所述受试者患有微管相关蛋白τ(mapt)相关的额颞痴呆。

41.如权利要求40所述的方法，其中所述患者具有v337mmapt突变。

42.一种抑制或遏制患有神经系统疾病或神经变性疾病的患者中的pikfyve表达的方法，其包括施用有效量的如权利要求1-21中任一项所述的反义寡核苷酸或如权利要求22-24中任一项所述的药物组合物。

43.一种寡核苷酸，其由12至30个连接的核苷组成并包含核碱基序列，所述核碱基序列包含以下中所示的任一核碱基序列的至少8个、至少9个、至少10个、至少11个、至少12个、至少13个、至少14个、至少15个、至少16个、至少17个、至少18个、至少19个或至少20个连续核碱基：seq id no:1-306、310-328、332-373、376-420、423、425-498、508、554、586、600-601、619、639、667、673、680、685、699、717、733-734、749-750、752、759、762、764、770、772、781、783-1088、1092-1110、1114-1155、1158-1202、1205、1207-1280、1290、1336、1368、1382-1383、1401、1421、1449、1455、1462、1467、1481、1499、1515-1516、1531-1532、1534、1541、1544、1546、1552、1554、1563、1650、1652-1654、1660、1666-1667、1671-1672、1674、1677、1679、1684-1687、1689、1692、1694、1696-1698、1700、1702-1703、1708-1711、1713、1716-1717、1719、1722、1725、1727-1728、1731、1740、1743-1745、1747-1751、1754、1756、1760、1762-1764、1770-1775、1777-1779、1782-1784、1787-1788、1791-1793、1795、1797-1802、1804-1805、1809-1811、1813-1815、1818-1819、1822-1824、1826-1827、1830-1832、1836-1837、1840-1843、1845-1853、1855-1858、1861-1862、1864、1866、1868-1869、1871-1881、1883、1885-1892、1895-1897、1899、1901-1907、1909、1911-1913、1915、1917、1919-1927、1930、1932-1936、1938-1940、1943、1945-1953、1955-1969、1971-1973、1976-1980、1985-1994、1996-1997、1999-2010、2012-2015、2017、2019-2021、2023、2026-2029、2031-2042、2044-2055、2058、2061-2070、2072...

【专利技术属性】
技术研发人员：WH·常，J·K·伊知达，
申请(专利权)人：爱可施丹股份有限公司，
类型：发明
国别省市：