【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及pikfyve反义寡核苷酸(aso)、含有它们的药物组合物以及用它们治疗、抑制、遏制和预防神经系统或神经变性疾病的方法。
技术介绍
0、专利技术背景
1、患者的许多神经变性病症难以有效治疗，尤其是在特定患者的神经变性病症的病理学尚未完全了解的情况下。
2、国际公开号wo 2016/210372公开了通过施用pikfyve抑制剂来治疗神经变性疾病的方法。
3、许多神经变性病症，例如肌萎缩性侧索硬化(als)和额颞痴呆(ftd)，仍然需要有效的治疗方法。
技术实现思路
1、本专利技术涉及pikfyve反义寡核苷酸(aso)、含有它们的药物组合物以及它们在治疗神经变性病症中的用途。
2、一个实施方案是遏制pikfyve表达的单链aso，其中aso具有包含seq id no:1-500的任何核碱基序列的至少12或15个连续核碱基的核碱基序列。aso的核碱基序列可包含seqid no:1-500的任何核碱基序列的最多30、25、24、23、22、21或20个连续核碱基。aso还可以是seq id no:1-500中的任何一个。
3、另一实施方案是由12至30个连接的核苷组成的寡核苷酸，其具有包含seq id no:1-500的任何核碱基序列的至少8、至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19或至少20个连续核碱基的核碱基序列。寡核苷酸可包含seqid no
4、在某些实施方案中，至少一个核苷间键联是修饰的核苷间键联，并且修饰的核苷间键联可以是硫代磷酸酯核苷间键联或磷酸二酯核苷间键联。至少一个核苷也可以是修饰的核碱基。
5、在其他实施方案中，aso的至少一个核苷可以是修饰的糖部分，其中该修饰的糖部分可以是双环糖部分，或者该修饰的糖部分可以包含2'-o-甲氧基乙基基团。在某些方面，双环糖部分包含4'-ch(r)-o-2'桥，其中r基团独立地为h、c1-12烷基或保护基团。
6、在其他实施方案中，aso是缺口聚物(gapmer)(例如，moe缺口聚物)，其中缺口区段可由8至12个连接的脱氧核苷组成，5'翼区段由3至5个连接的核苷组成，并且3'翼区段由3至5个连接的核苷组成。在某些方面，缺口区段可以位于5'翼区段和3'翼区段之间，其中每个翼区段的核苷包含修饰的糖部分(如，具有2'-o-甲氧基乙基基团的糖部分)。
7、在其他实施方案中，寡核苷酸由12至30个连接的核苷组成，并具有包含seq idno:1-500的任何核碱基序列的至少8、至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19或至少20个连续核碱基的核碱基序列。
8、另一个实施方案是药物组合物，其包含本专利技术的pikfyve aso和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。在一个实施方案中，药物组合物适于肠胃外施用，诸如脑室内注射或鞘内施用。
9、又一个实施方案是通过向患者施用(例如通过脑室内注射或鞘内施用)本文所述的pikfyve aso或药物组合物(例如其有效量)来抑制、遏制或预防患者(例如患有神经系统疾病或神经变性疾病的患者)体内pikfyve表达的方法。
10、又一个实施方案是通过施用治疗有效量的本文所述的pikfyve aso或药物组合物来治疗患有神经系统疾病或神经变性疾病的受试者的方法。在一个实施方案中，该疾病是肌萎缩性侧索硬化(als)(例如c9orf72相关的als)。在另一个实施方案中，该疾病是额颞痴呆(ftd)，诸如具有tdp-43病理学的ftd或具有τ病理学的ftd。在又一个实施方案中，该疾病是c9orf72相关的ftd(c9-ftd)。在又一个实施方案中，该疾病是微管相关蛋白τ(mapt)相关的ftd(mapt-ftd)，例如具有v337m mapt突变的ftd。
11、又一个实施方案是通过施用治疗有效量的本文所述的pikfyve aso或药物组合物来治疗患有pikfyve疾病或病症的受试者的方法。
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1.一种遏制PIKFYVE表达的单链反义寡核苷酸，其中所述反义寡核苷酸具有包含SEQID NO:1-500的任何核碱基序列的至少12或15个连续核碱基的核碱基序列。
2.如权利要求1所述的反义寡核苷酸，其中所述反义寡核苷酸具有SEQ ID NO:1-500中任一项的核碱基序列。
3.如权利要求1或2所述的反义寡核苷酸，其中所述反义寡核苷酸具有18至20个连接的核苷。
4.如前述权利要求中任一项所述的反义寡核苷酸，其中至少一个核苷间键联是修饰的核苷间键联。
5.如权利要求4所述的反义寡核苷酸，其中至少一个修饰的核苷间键联是硫代磷酸酯核苷间键联。
6.如权利要求4所述的反义寡核苷酸，其中每个修饰的核苷间键联是硫代磷酸酯核苷间键联。
7.如前述权利要求中任一项所述的反义寡核苷酸，其中至少一个核苷间键联是磷酸二酯核苷间键联。
8.如权利要求7所述的反义寡核苷酸，其中至少一个核苷间键联是硫代磷酸酯键联，并且至少一个核苷间键联是磷酸二酯键联。
9.如前述权利要求中任一项所述的反义寡核苷酸，其中至少
10.如权利要求9所述的反义寡核苷酸，其中所述修饰的核碱基是5-甲基胞嘧啶。
11.如前述权利要求中任一项所述的反义寡核苷酸，其中所述反义寡核苷酸的至少一个核苷包含修饰的糖部分。
12.如权利要求11所述的反义寡核苷酸，其中所述修饰的糖部分包含2'-O-甲氧基乙基基团。
13.如前述权利要求中任一项所述的反义寡核苷酸，其中所述反义寡核苷酸是缺口聚物。
14.如权利要求13所述的反义寡核苷酸，其中所述反义寡核苷酸包含：
15.如权利要求14所述的反义寡核苷酸，其中每个翼区段的每个核苷包含修饰的糖部分。
16.如权利要求14所述的反义寡核苷酸，其中构成每个翼区段的核苷包含至少两个不同的修饰的糖部分。
17.如权利要求14所述的反义寡核苷酸，其中构成每个翼区段的核苷包含相同的修饰的糖部分。
18.如权利要求15所述的反义寡核苷酸，其中所述修饰的糖部分包含2'-O-甲氧基乙基基团。
19.如前述权利要求中任一项所述的反义寡核苷酸，其中所述反义寡核苷酸包含15至50个核苷。
20.如前述权利要求中任一项所述的反义寡核苷酸，其中所述反义寡核苷酸具有包含SEQ ID NO:501-533的任何核碱基序列的至少12或15个连续核碱基的核碱基序列。
21.如前述权利要求中任一项所述的反义寡核苷酸，其中所述反义寡核苷酸具有SEQID NO:501-533的序列。
22.如前述权利要求中任一项所述的反义寡核苷酸，其中所述反义寡核苷酸具有SEQID NO:520的序列。
23.一种药物组合物，其包含如前述权利要求中任一项所述的反义寡核苷酸和药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。
24.如权利要求23所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制用于肠胃外递送。
25.如权利要求23所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制用于脑室内注射。
26.一种治疗有此需要的患有神经系统疾病或神经变性疾病的受试者的方法，其包括施用治疗有效量的如权利要求1-22中任一项所述的反义寡核苷酸或如权利要求23-25中任一项所述的药物组合物。
27.如权利要求26所述的方法，其中所述神经系统疾病与神经元过度兴奋有关。
28.如权利要求26所述的方法，其中所述神经系统疾病与异常的内体运输有关。
29.如权利要求26所述的方法，其中所述神经系统疾病与异常的溶酶体运输有关。
30.如权利要求26所述的方法，其中所述神经系统疾病选自由以下各项组成的组：家族性和散发性肌萎缩性侧索硬化(ALS)、家族性和散发性额颞痴呆(FTD)、进行性核上性麻痹、阿尔茨海默氏病、慢性创伤性脑病、帕金森氏病、夏洛-玛丽-图斯病2A和4B、亨廷顿氏病、痴呆、传染性海绵状脑病、脊髓延髓肌萎缩、齿状核红核苍白球路易体萎缩、脊髓小脑性共济失调和克雅氏病。
31.如权利要求26所述的方法，其中所述神经系统疾病是家族性肌萎缩性侧索硬化。
32.如权利要求26所述的方法，其中所述神经系统疾病是散发性肌萎缩性侧索硬化。
33.如权利要求26所述的方法，其中所述神经系统疾病是家族性额颞痴呆。
34.如权利要求26所述的方法，其中所述神经系统疾病是散发性额颞痴呆。
35.如权利要求26所述的方法，其中所述神经...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种遏制pikfyve表达的单链反义寡核苷酸，其中所述反义寡核苷酸具有包含seqid no:1-500的任何核碱基序列的至少12或15个连续核碱基的核碱基序列。
2.如权利要求1所述的反义寡核苷酸，其中所述反义寡核苷酸具有seq id no:1-500中任一项的核碱基序列。
3.如权利要求1或2所述的反义寡核苷酸，其中所述反义寡核苷酸具有18至20个连接的核苷。
4.如前述权利要求中任一项所述的反义寡核苷酸，其中至少一个核苷间键联是修饰的核苷间键联。
5.如权利要求4所述的反义寡核苷酸，其中至少一个修饰的核苷间键联是硫代磷酸酯核苷间键联。
6.如权利要求4所述的反义寡核苷酸，其中每个修饰的核苷间键联是硫代磷酸酯核苷间键联。
7.如前述权利要求中任一项所述的反义寡核苷酸，其中至少一个核苷间键联是磷酸二酯核苷间键联。
8.如权利要求7所述的反义寡核苷酸，其中至少一个核苷间键联是硫代磷酸酯键联，并且至少一个核苷间键联是磷酸二酯键联。
9.如前述权利要求中任一项所述的反义寡核苷酸，其中至少一个核苷包含修饰的核碱基。
10.如权利要求9所述的反义寡核苷酸，其中所述修饰的核碱基是5-甲基胞嘧啶。
11.如前述权利要求中任一项所述的反义寡核苷酸，其中所述反义寡核苷酸的至少一个核苷包含修饰的糖部分。
12.如权利要求11所述的反义寡核苷酸，其中所述修饰的糖部分包含2'-o-甲氧基乙基基团。
13.如前述权利要求中任一项所述的反义寡核苷酸，其中所述反义寡核苷酸是缺口聚物。
14.如权利要求13所述的反义寡核苷酸，其中所述反义寡核苷酸包含：
15.如权利要求14所述的反义寡核苷酸，其中每个翼区段的每个核苷包含修饰的糖部分。
16.如权利要求14所述的反义寡核苷酸，其中构成每个翼区段的核苷包含至少两个不同的修饰的糖部分。
17.如权利要求14所述的反义寡核苷酸，其中构成每个翼区段的核苷包含相同的修饰的糖部分。
18.如权利要求15所述的反义寡核苷酸，其中所述修饰的糖部分包含2'-o-甲氧基乙基基团。
19.如前述权利要求中任一项所述的反义寡核苷酸，其中所述反义寡核苷酸包含15至50个核苷。
20.如前述权利要求中任一项所述的反义寡核苷酸，其中所述反义寡核苷酸具有包含seq id no:501-533的任何核碱基序列的至少12或15个连续核碱基的核碱基序列。
21.如前述权利要求中任一项所述的反义寡核苷酸，其中所述反义寡核苷酸具有seqid no:501-533的序列。
22.如前述权利要求中任一项所述的反义寡核苷酸，其中所述反义寡核苷酸具有seqid no:520的序列。
23.一种药物组合物，其包含如前述权利要求中任一项所述的反义寡核苷酸和药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。
24.如权利要求23所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制用于肠...
【专利技术属性】
技术研发人员：WH·常，E·E·李，
申请(专利权)人：爱可施丹股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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