【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、可溶性环氧化物水解酶(seh，ec 3.3.2.10)是一种在哺乳动物中存在于胞质溶胶和胞质过氧化物酶体级分中的双功能酶。seh具有双重功能(水解生物环氧化物和脂质磷酰基基团)，并且由此在众多脂质合成代谢、分解代谢和信号传导途径中发挥核心作用。因此，seh失调可能加剧或表现为代谢障碍、炎症障碍、全身性障碍和心血管障碍。特别具有临床意义的是，seh表达的变化似乎与多种疾病(包括某些癌症、神经退行性疾病和各种类型的糖尿病)相关。因此，控制患病患者和高危患者的seh活性可以为控制多种疾病的发病机制提供一种手段。
2、尽管如此，靶向seh抑制仍然是一项重大挑战。seh抑制剂设计同时面临着对以下需求的挑战：seh递送所必需的水溶性以及对seh结合亲和力重要的延伸的疏水性结构。seh活性位点(其被配置为与多种脂肪酸底物结合)含有在亲水性环氧化物结合核心两侧的两个深层疏水性口袋。由于这些限制，在seh中的药物递送通常受到限制。
技术实现思路
1、本公开提供了式(i)结晶形式，...
【技术保护点】
1.一种组合物，其包含式(I)的无水结晶形式：
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述式(I)的无水结晶形式包含少于2.9％的含水量。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的组合物，其中所述式(I)的无水结晶形式包含少于1.0％的含水量。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中所述式(I)的无水结晶形式具有按重量计至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％或至少99％的纯度。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含按重量计少于5％的式(I)降解产物、按重量计少于3％的式(...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种组合物，其包含式(i)的无水结晶形式：
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述式(i)的无水结晶形式包含少于2.9％的含水量。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的组合物，其中所述式(i)的无水结晶形式包含少于1.0％的含水量。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中所述式(i)的无水结晶形式具有按重量计至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％或至少99％的纯度。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含按重量计少于5％的式(i)降解产物、按重量计少于3％的式(i)降解产物、按重量计少于2％的式(i)降解产物或按重量计少于1％的式(i)降解产物。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的组合物，其中所述式(i)的无水结晶形式通过基本上如图1的小图a至l中任一者所示的x射线粉末衍射图表征。
7.一种组合物，其包含式(i)的结晶形式：
8.根据权利要求7所述的组合物，其中所述组合物的式(i)的至少80％为形式d，所述组合物的式(i)的至少85％为形式d，所述组合物的式(i)的至少90％为形式d，所述组合物的式(i)的至少95％为形式d，所述组合物的式(i)的至少98％为形式d，或者所述组合物的式(i)的至少99％为形式d。
9.一种组合物，其包含式(i)的结晶形式：
10.根据权利要求9所述的组合物，其中所述组合物的式(i)的至少80％为形式a，所述组合物的式(i)的至少85％为形式a，所述组合物的式(i)的至少90％为形式a，所述组合物的式(i)的至少95％为形式a，所述组合物的式(i)的至少98％为形式a，或者所述组合物的式(i)的至少99％为形式a。
11.一种组合物，其包含式(i)的结晶形式：
12.根据权利要求11所述的组合物，其中所述组合物的式(i)的至少80％为形式b，所述组合物的式(i)的至少85％为形式b，所述组合物的式(i)的至少90％为形式b，所述组合物的式(i)的至少95％为形式b，所述组合物的式(i)的至少98％为形式b，或者所述组合物的式(i)的至少99％为形式b。
13.一种组合物，其包含式(i)的结晶形式：
14.根据权利要求13所述的组合物，其中所述组合物的式(i)的至少80％为形式c，所述组合物的式(i)的至少85％为形式c，所述组合物的式(i)的至少90％为形式c，所述组合物的式(i)的至少95％为形式c，所述组合物的式(i)的至少98％为形式c，或者所述组合物的式(i)的至少99％为形式c。
15.一种组合物，其包含式(i)的结晶形式：
16.根据权利要求15所述的组合物，其中所述组合物的式(i)的至少80％为形式e，所述组合物的式(i)的至少85％为形式e，所述组合物的式(i)的至少90％为形式e，所述组合物的式(i)的至少95％为形式e，所述组合物的式(i)的至少98％为形式e，或者所述组合物的式(i)的至少99％为形式e。
17.一种组合物，其包含式(i)的结晶形式：
18.根据权利要求17所述的组合物，其中所述组合物的式(i)的至少80％为形式f，所述组合物的式(i)的至少85％为形式f，所述组合物的式(i)的至少90％为形式f，所述组合物的式(i)的至少95％为形式f，所述组合物的式(i)的至少98％为形式f，或者所述组合物的式(i)的至少99％为形式f。
19.一种组合物，其包含式(i)的结晶形式：
20.根据权利要求19所述的组合物，其中所述组合物的式(i)的至少80％为形式g，所述组合物的式(i)的至少85％为形式g，所述组合物的式(i)的至少90％为形式g，所述组合物的式(i)的至少95％为形式g，所述组合物的式(i)的至少98％为形式g，或者所述组合物的式(i)的至少99％为形式g。
21.一种组合物，其包含式(i)的结晶形式：
22.根据权利要求21所述的组合物，其中所述组合物的式(i)的至少80％为形式h，所述组合物的式(i)的至少85％为形式h，所述组合物的式(i)的至少90％为形式h，所述组合物的式(i)的至少95％为形式h，所述组合物的式(i)的至少98％为形式h，或者所述组合物的式(i)的至少99％为形式h。
23.一种组合物，其包含式(i)的结晶形式：
24.根据权利要求23所述的组合物，其中所述组合物的式(i)的至少80％为形式i，所述组合物的式(i)的至少85％为形式i，所述组合物的式(i)的至少90％为形式i，所述组合物的式(i)的至少95％为形式i，所述组合物的式(i)的至少98％为形式i，或者所述组合物的式(i)的至少99％为形式i。
25.一种组合物，其包含式(i)的结晶形式：
26.根据权利要求25所述的组合物，其中所述组合物的式(i)的至少80％为形式j，所述组合物的式(i)的至少85％为形式j，所述组合物的式(i)的至少90％为形式j，所述组合物的式(i)的至少95％为形式j，所述组合物的式(i)的至少98％为形式j，或者所述组合物的式(i)的至少99％为形式j。
27.一种组合物，其包含式(i)的结晶形式：
28.根据权利要求27所述的组合物，其中所述组合物的式(i)的至少80％为形式k，所述组合物的式(i)的至少85％为形式k，所述组合物的式(i)的至少90％为形式k，所述组合物的式(i)的至少95％为形式k，所述组合物的式(i)的至少98％为形式k，或者所述组合物的式(i)的至少99％为形式k。
29.一种组合物，其包含式(i)的结晶形式：
30.根据权利要求29所述的组合物，其中所述组合物的式(i)的至少80％为形式l，所述组合物的式(i)的至少85％为形式l，所述组合物的式(i)的至少90％为形式l，所述组合物的式(i)的至少95％为形式l，所述组合物的式(i)的至少98％为形式l，或者所述组合物的式(i)的至少99％为形式l。
31.根据权利要求1至30中任一项所述的组合物，其中所述式(i)的结晶形式包含按重量计至少98％的式(i)。
32.根据权利要求1至31中任一项所述的组合物，其中所述式(i)的结晶形式包含按重量计至少99％的式(i)。
33.根据权利要求1至32中任一项所述的组合物，其中所述式(i)的结晶形式具有介于约10与约100微米之间的平均粒度。
34.根据权利要求1至33中任一项所述的组合物，其中所述式(i)的结晶形式具有介于约2与约12微米之间的平均粒度。
35.根据权利要求1至34中任一项所述的组合物，其中所述式(i)的结晶形式具有介于140℃与145℃之间的熔融温度。
36.根据权利要求1至35中任一项所述的组合物，其中所述式(i)的结晶形式具有介于145℃与150℃之间的熔融温度。
37.根据权利要求1至36中任一项所述的组合物，其中所述式(i)的结晶形式具有至少25j/g的熔化热。
38.根据权利要求1至37中任一项所述的组合物，其中所述式(i)的结晶形式具有至少50j/g的熔化热。
39.根据权利要求1至38中任一项所述的组合物，其中所述式(i)的结晶形式具有至少55j/g的熔化热。
40.根据权利要求1至39中任一项所述的组合物，其中所述式(i)的结晶形式具有按重量计少于10％的溶剂。
41.根据权利要求1至40中任一项所述的组合物，其中所述式(i)的结晶形式具有按重量计少于5％的溶剂。
42.根据权利要求1至41中任一项所述的组合物，其中所述式(i)的结晶形式在25℃和0％湿度下稳定至少28天。
43.根据权利要求1至42中任一项所述的组合物，其中所述式(i)的结晶形式在25℃和0％湿度下稳定至少180天。
44.一种用于产生式(i)的结晶形式的方法，所述方法包括：
45.根据权利要求44所述的方法，其中所述溶解在介于50℃与75℃之间的温度下进行。
46.根据权利要求44或权利要求45所述的方法，其中所述冷却使所述溶剂达到介于27℃与-20℃之间的温度。
47.根据权利要求44至46中任一项所述的方法，其中所述冷却使所述溶剂体系达到介于10℃与-20℃之间的温度。
48.根据权利要求44至47中任一项所述的方法，其中所述冷却以介于0.1℃/小时与600℃/小时之间的速率。
49.根据权利要求44至48中任一项所述的方法，其中所述溶剂体系包含二级溶剂，在所述二级溶剂中，式(i)具有至多5mg/ml的溶解度。
50.根据权利要求44至49中任一项所述的方法，其中所述二级溶剂为水或c5-c12烷烃。
51.根据权利要求44至50中任一项所述的方法，其中所述二级溶剂为己烷或庚烷。
52.根据权利要求44至51中任一项所述的方法，其中所述二级溶剂为环己烷或正庚烷。
53.根据权利要求44至52中任一项所述的方法，其进一步包括在所述溶解之后将固体式(i)接种到所述溶剂体系中。
54.根据权利要求44至53中任一项所述的方法，其中所述固体式(i)为形式a至l中的任一者。
55.根据权利要求44至54中任一项所述的方法，其进一步包括在所述冷却期间或之后添加另外体积的所述二级溶剂。
56.一种用于产生式(i)的结晶形式的方法，其包括：
57.根据权利要求56所述的方法，其中(i)和(iii)包括将所述溶剂体系以介于60℃/小时与150℃/小时之间的速率冷却至介于-20℃与30℃之间的温度。
58.根据权利要求56或权利要求57所述的方法，其中(ii)包括将所述溶剂体系以介于1℃/小时与30℃/小时之间的速率冷却至介于0℃与30℃之间的温度。
59.根据权利要求56至58中任一项所述的方法，其中(ii)的所述溶剂体系包含比率介于5:1与1:5之间的水与选自由乙腈和丙酮组成的组的所述溶剂。
60.根据权利要求56至59中任一项所述的方法，其中(ii)的所述溶剂体系包含比率介于2:1与1:2之间的水与选自由乙腈和丙酮组成的组的所述溶剂。
61.根据权利要求56至60中任一项所述的方法，其中所述结晶形式为至少80％形式a、至少85％形式a、至少90％形式a、至少95％形式a、至少98％形式a或至少99％形式a。
62.一种用于产生式(i)的结晶形式的方法，其包括：
63.根据权利要求62所述的方法，其中(i)和(v)包括将所述溶剂体系以介于1℃/小时与30℃/小时之间的速率冷却至介于0℃与30℃之间的温度。
64.根据权利要求62或权利要求63所述的方法，其中(ii)和(iii)包括将所述溶剂体系以介于60℃/小时与150℃/小时之间的速率冷却至介于4℃与30℃之间的温度。
65.根据权利要求62至64中任一项所述的方法，其中(iii)的所述溶剂体系包含体积与体积比率介于5:1至1:5之间的水与正丙醇。
66.根据权利要求62至65中任一项所述的方法，其中(iv)的所述溶剂体系包含体积与体积比率介于5:1与1:5之间的己烷与二噁烷。
67.根据权利要求62至66中任一项所述的方法，其中(v)的所述溶剂体系包含体积与体积比率介于10:1与150:1之间的己烷与乙腈。
68.根据权利要求62至67中任一项所述的方法，其中所述结晶形式为至少80％形式b、至少85％形式b、至少90％形式b、至少95％形式b、至少98％形式b或至少99％形式b。
69.一种用于产生式(i)的结晶形式的方法，其包括：
70.根据权利要求69所述的方法，其中(i)包括将所述溶剂体系以介于60℃/小时与150℃/小时之间的速率冷却至介于0℃与15℃之间的温度。
71.根据权利要求69或权利要求70所述的方法，其中(ii)包括将式(i)在水中孵育至少一天。
72.根据权利要求69至71中任一项所述的方法，其中(iii)包括将式(i)在包含按体积计至少50％的水的聚乙二醇(peg)水混合物中孵育至少一天。
73.根据权利要求69至72中任一项所述的方法，其中(ii)和(iii)包括孵育固体式(i)。
74.根据权利要求69至73中任一项所述的方法，其中所述结晶形式为至少80％形式c、至少85％形式c、至少90％形式c、至少95％形式c、至少98％形式c或至少99％形式c。
75.一种用于产生式(i)的结晶形式的方法，其包括：
76.根据权利要求75所述的方法，其中(i)包括将所述溶剂体系以介于60℃/小时与150℃/小时之间的速率冷却至介于-10℃与15℃之间的温度。
77.根据权利要求75或权利要求76所述的方法，其中(ii)至(v)包括将所述溶剂体系以介于1℃/小时与30℃/小时之间的速率冷却至介于10℃与30℃之间的温度。
78.根据权利要求75至77中任一项所述的方法，其中(i)的所述溶剂体系包含比率介于10:1与200:1之间的庚烷与选自由二甲基亚砜和n-甲基-2-吡咯烷酮组成的组的所述溶剂。
79.根据权利要求75至78中任一项所述的方法，其中(ii)的所述溶剂体系包含比率介于5:1与1:5之间的水与二甲基甲酰胺。
80.根据权利要求75至79中任一项所述的方法，其中(iii)的所述溶剂体系包含比率介于5:1与1:5之间的庚烷与选自由乙醇、异丙醇和乙酸乙酯组成的组的所述溶剂。
81.根据权利要求75至80中任一项所述的方法，其中(iv)的所述溶剂体系包含比率介于10:1与200:1之间的己烷与二甲基亚砜。
82.根据权利要求75至81中任一项所述的方法，其中(v)的所述溶剂体系包含比率介于3:1与40:1之间的庚烷与异丙醇。
83.根据权利要求75至82中任一项所述的方法，其中所述结晶形式为至少80％形式e、至少85％形式d、至少90％形式d、至少95％形式d、至少98％形式d或至少99％形式d。
84.一种用于产生式(i)的结晶形式的方法，其包括：
85.根据权利要求84所述的方法，其中(i)包括将所述溶剂体系以介于60℃/小时与150℃/小时之间的速率冷却至介于-10℃与15℃之间的温度。
86.根据权利要求84或权利要求85所述的方法，其中(ii)至(v)包括将所述溶剂体系以介于1℃/小时与30℃/小时之间的速率冷却至介于10℃与30℃之间的温度。
87.根据权利要求84至86中任一项所述的方法，其中(i)的所述溶剂体系包含比率介于5:1与200:1之间的庚烷与甲醇、乙醇、乙腈、异丙醇或正丙醇。
88.根据权利要求84至87中任一项所述的方法，其中(i)的所述溶剂体系包含比率介于1:1与15:1之间的庚烷与丙酮。
89.根据权利要求84至88中任一项所述的方法，其中(ii)的所述溶剂体系包含比率介于5:1与200:1之间的庚烷与甲醇、乙醇、乙腈或正丙醇。
90.根据权利要求84至89中任一项所述的方法，其中(iii)的所述溶剂体系包含比率介于1:1与15:1之间的庚烷与甲基乙基酮。
91.根据权利要求84至90中任一项所述的方法，其中(iv)的所述溶剂体系包含比率介于5:1与100:1之间的庚烷与异丙醇。
92.根据权利要求84至91中任一项所述的方法，其中(v)的所述溶剂体系包含比率介于10:1与200:1之间的己烷与甲醇。
93.根据权利要求84至92中任一项所述的方法，其中(vi)包括将固体式(i)在庚烷中孵育少于一天。
94.根据权利要求84至93中任一项所述的方法，其中所述结晶形式为至少80％形式e、至少85％形式e、至少90％形式e、至少95％形式e、至少98％形式e或至少99％形式e。
95.一种用于产生式(i)的结晶形式的方法，其包括：
96.根据权利要求95所述的方法，其中(i)至(iv)包括将所述溶剂体系以介于60℃/小时与150℃/小时之间的速率冷却至介于0℃与15℃之间的温度。<...
【专利技术属性】
技术研发人员：S·H·黄，C·B·麦克雷诺兹，B·D·哈莫克，
申请(专利权)人：艾科西斯有限责任公司，
类型：发明
国别省市：
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