【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术部分涉及可用于抑制17β-羟基类固醇脱氢酶13型(hsd17b13)基因表达的组合物和方法。
技术介绍
0、技术背景
1、17β-羟基类固醇脱氢酶(hsd17b或17β-hsd)酶家族的成员，其成员具有多种功能，包括例如性激素、脂肪酸、和体内胆汁酸(moeller和adamski(2009)mol cell endocrinol301:7)。hsd17b家族由14种参与性激素、脂肪酸和胆汁酸还原或氧化的酶组成。不同家族成员的组织分布、亚细胞定位和催化偏好各不相同。hsd17b家族表现出不同的底物特异性，包括类固醇、脂质和类维生素a。
2、已知hsd17b13在肝脏的肝细胞中表达水平最高，而在卵巢、骨髓、肾脏、脑、肺、骨骼肌、膀胱和睾丸中可以检测到较低水平。肝细胞构成肝脏的实质组织，负责动员脂质获取能量并以脂滴(lds)的形式储存多余的脂质，使肝脏成为负责脂质稳态的主要器官。hsd17b13的功能尚不完全清楚，然而，一些17β-hsd家族成员，包括17β-hsd-4、-7、-10和-12，已被证明参与碳水...
【技术保护点】
1.一种用于抑制17β-羟基类固醇脱氢酶13型(HSD17B13)表达的双链核糖核酸(dsRNA)剂，其中所述dsRNA剂包括有义链和反义链，其中所述有义链包含与SEQ ID NO:1的核苷酸序列相差不超过3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，并且反义链包含与SEQ ID NO:2的核苷酸序列相差不超过3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
2.根据权利要求1所述的dsRNA剂，其中所述有义链包含与SEQ ID NO:1中的45-85,49-85、576-606、651-681、659-689、666-696、760-790、769-799、772-802、817...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种用于抑制17β-羟基类固醇脱氢酶13型(hsd17b13)表达的双链核糖核酸(dsrna)剂，其中所述dsrna剂包括有义链和反义链，其中所述有义链包含与seq id no:1的核苷酸序列相差不超过3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，并且反义链包含与seq id no:2的核苷酸序列相差不超过3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
2.根据权利要求1所述的dsrna剂，其中所述有义链包含与seq id no:1中的45-85,49-85、576-606、651-681、659-689、666-696、760-790、769-799、772-802、817-847、841-871、876-906、959-989、1000-1030或1508-1538核苷酸序列中的任一项相差0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
3.根据权利要求1所述的dsrna剂，其中所述dsrna剂包含有义链和反义链，形成至少15、16、17个核苷酸长度的双链区域，其中所述有义链包括与seq id no：l中的45-65、46-66、47-67、48-68、49-69、50-70、51-71、52-72、53-73、54-74、55-75、56-76、57-77、58-78、59-79、60-80、61-81、62-82、63-83、64-84或65-85核苷酸序列中的任一个相差0、1、2或3个核苷酸的至少15、16、17、18、19或20个连续核苷酸，并且所述反义链包含与seq id no：2的相应核苷酸序列相差0、1、2或3个核苷酸的至少15个相邻的核苷酸。
4.根据权利要求1所述的dsrna剂，其中所述dsrna的反义链包含核苷酸序列si:5’-z1agaagcagaaggauuuz2-3’，其中z1和z2各自独立地表示长度为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22或23个核苷酸的核苷酸序列，其中核苷酸序列si基本上或完全与hsd17b13 mrna转录物的一部分互补。
5.根据权利要求4所述的dsrna剂，其中所述dsrna进一步包含有义链，所述有义链包含核苷酸序列sii:5’-z3aaauccuucugcuucuz4-3’，其中z3和z4各自独立地表示长度为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22或23个核苷酸的核苷酸序列，其中所述核苷酸序列si与核苷酸序列sii基本上或完成互补。
6.根据权利要求1所述的dsrna剂，其中所述dsrna的反义链包含核苷酸序列siii:5’-z5gugaucagaagcagaaz6-3’，其中z5和z6各自独立地表示长度为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22或23个核苷酸的核苷酸序列，其中核苷酸序列siii基本上或完全与hsd17b13 mrna转录物的一部分互补。
7.根据权利要求6所述的dsrna剂，其中所述dsrna进一步包含有义链，所述有义链包含核苷酸序列siv:5’-z7uucugcuucugaucacz8-3’，其中z7和z8各自独立地表示长度为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22或23个核苷酸的核苷酸序列，其中所述核苷酸序列siii与核苷酸序列siv基本上或完成互补。
8.一种用于抑制17β-羟基类固醇脱氢酶13型(hsd17b13)表达的双链核糖核酸(dsrna)剂，其中所述dsrna剂包含有义链和反义链，所述反义链中的核苷酸位置2至18包含与hsd17b13 rna转录物互补的区域，其中所述互补区域包含与表1-3之一中列出的反义序列之一相差0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，并且任选地包含靶向配体。
9.根据权利要求8所述的dsrna剂，其中与hsd17b13 rna转录物互补的区域包含与表1-3之一中列出的反义序列之一相差不超过3个核苷酸的至少15、16、17、18或19个连续核苷酸。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的dsrna剂，其中所述dsrna的反义链与seq id no:1的任一个靶区域至少基本上互补或完全互补，并且优选地所述dsrna试剂包含表1-3任一项中列出的反义链序列。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的dsrna剂，其中所述有义链序列是与dsrna剂中的反义链序列至少基本上互补或完全互补，优选地，其中dsrna剂包含表1-3中任一项中列出的有义链序列。
12.根据权利要求1所述的dsrna剂，其中所述dsrna剂包含表1-3的任一个中作为双链体序列列出的序列。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的dsrna，其中所述dsrna剂包含至少一种修饰的核苷酸。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的dsrna剂，其中所述有义链和/或反义链的所有或基本上所有核苷酸都是修饰的核苷酸。
15.一种用于抑制17β-羟基类固醇脱氢酶13型(hsd17b13)表达的双链核糖核酸(dsrna)剂，其中所述dsrna剂包含有义链和反义链，其中所述有义链与所述反义链互补，其中反义链包含与编码hsd17b13的mrna的部分互补的区域，其中每条链的长度为约14至约30个核苷酸，其中有义链序列可由式(i)表示：
16.一种用于抑制17β-羟基类固醇脱氢酶13型(hsd17b13)表达的双链核糖核酸(dsrna)剂，其中所述dsrna剂包括有义链和反义链，其中所述有义链与反义链互补链，其中反义链包含与编码hsd17b13的mrna的部分互补的区域，其中每条链的长度为约14至约30个核苷酸，其中反义链序列可由式(ii)表示：
17.根据权利要求16所述的dsrna剂，其中所述反义链序列还可用式(ii’)表示：
18.一种用于抑制17β-羟基类固醇脱氢酶13型(hsd17b13)表达的双链核糖核酸(dsrna)剂，其中所述dsrna剂包括有义链和反义链，其中所述有义链和反义链形成dsrna双链体，其中所述有义链与反义链互补，其中所述反义链包含与编码hsd17b13的mrna互补的区域，其中所述互补区域包含至少15个连续核苷酸，其中所述dsrna双链体由式(iii)：
19.根据权利要求18所述的dsrna剂,其中所述dsrna双链体还可用式(iii’)表示：
20.根据权利要求1-19中任一项所述的dsrna剂，其中所述一种或多种修饰的核苷酸独立地选自由以下组成的组：2’-o-甲基核苷酸、2’-氟核苷酸、2’-脱氧核苷酸、2’3’-seco核苷酸模拟物、锁核苷酸、解锁核酸核苷酸(una)、二醇核酸核苷酸(gna)、2’-f-阿拉伯糖核苷酸、2’-甲氧基乙基核苷酸、无碱基核苷酸、核糖醇、反向核苷酸、反向无碱基核苷酸、异甘露糖核苷酸、反向2’-ome核苷酸、反向2’-脱氧核苷酸、2’-氨基修饰的核苷酸、2’-烷基修饰的核苷酸、吗啉代核苷酸，及3’-ome核苷酸、包含5’-硫代磷酸酯基团的核苷酸、5’-磷酸酯修饰的核苷酸、或者与胆固醇基衍生物或十二烷酸双癸酰胺基团连接的末端核苷酸、2’-氨基修饰的核苷酸、氨基磷酸酯，或包含非天然碱基的核苷酸。
21.根据权利要求1-20中任一项所述的dsrna剂，其中在所述反义链的5’末端包含e-乙烯基膦酸酯核苷酸。
22.根据权利要求1-21中任一项所述的dsrna剂，其中所述dsrna剂包含至少一个硫代磷酸酯核苷间键联。
23.根据权利要求1-22中任一项所述的dsrna剂，其中所述有义链包含至少一个硫代磷酸酯核苷间键联，优选地，在有义链的5’端、3’端或两端引入至少一个硫代磷酸酯(ps)连接键。
24.根据权利要求1-22中任一项所述的dsrna剂，其中所述反义链包含至少一个硫代磷酸酯核苷间键联，优选地，在反义链的5’端、3’端或两端引入至少一个硫代磷酸酯(ps)连接键。
25.根据权利要求1-22中任一项所述的dsrna剂，其中所述有义链包含1、2、3、4、5或6个硫代磷酸酯核苷间键联，优选地，在有义链的5’端、3’端或两端引入1、2、3、4、5或6个硫代磷酸酯(ps)连接键。
26.根据权利要求1-22中任一项所述的dsrna剂，其中所述反义链包含1、2、3、4、5或6个硫代磷酸酯核苷间键联，优选地，在反义链的5’端、3’端或两端引入1、2、3、4、5或6个硫代磷酸酯(ps)连接键。
27.根据权利要求1-26中任一项的dsrna剂，其中所述修饰的有义链按照权利要求15的式(i)中所示模式进行修饰。
28.根据权利要求1-26中任一项的dsrna剂，其中所述修饰的反义链按照权利要求16的式(ii)所示或权利要求17的式(ii’)所示模式进行修饰。
29.根据权利要求1-26中任一项所述的dsrna剂，其中所述修饰的有义链是表2-3之一中列出的修饰的有义链序列。
30.根据权利要求1-26中任一项所述的dsrna剂，其中所述修饰的反义链是表2-3之一中列出的修饰的反义链序列。
31.根据权利要求1-30中任一项所述的dsrna剂，其中所述有义链与所述反义链互补或基本上互补，并且所述互补区域的长度在16到23个核苷酸之间。
32.根据权利要求1-30中任一项所述的dsrna剂，其中所述互补区域的长度是19-21个...
【专利技术属性】
技术研发人员：舒东旭，邵鹏程，夏时伟，
申请(专利权)人：上海舶望制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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