【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、癌症是伴生动物死亡的主要原因之一。常见的癌症包括鳞状细胞癌、乳腺癌、前列腺癌、结缔组织癌、黑色素瘤、口腔癌和咽喉癌以及淋巴瘤。
2、在人类领域中，癌症免疫疗法在过去三十年中引起了广泛关注，因为多种治疗方法已经显示出良好的结果。一种此类方法是使用双特异性抗体，它能够重定向强效效应细胞（诸如细胞毒性t细胞和nk细胞）以介导肿瘤溶解。
3、作为适应性免疫的一部分的细胞毒性t细胞是介导杀伤的优秀效应细胞，因为它们相对丰富，具有活化时增殖的能力，并且具有强大的杀伤功效。在生理条件下，t细胞仅将其细胞毒性活性导向表达主要组织相容性类(mhc)分子的细胞，这些分子负载着它们通过t细胞受体(tcr)识别的表位。tcr是一种蛋白质复合物，由与cd3分子缔合的α/β或γ/δ异二聚体（通常一个cd3εγ异二聚体、一个cd3εδ异二聚体和两条cd3ς链）构成。双特异性t细胞衔接器可以绕过正常的tcr-mhc相互作用要求，通过一个臂与t细胞/cd3复合物结合来触发t细胞活化，以引发针对由第二靶标识别臂指定的靶抗原的多克隆t
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1.双特异性犬类抗原结合分子，其包含特异性结合犬类CD3的第一抗原结合结构域或其抗原结合部分，以及特异性结合犬类CD20的第二抗原结合结构域。
2.根据权利要求1所述的双特异性犬类抗原结合分子，其以如使用表面等离子体共振所测量的100nM至1000nM的单价结合解离平衡常数(KD)结合犬类CD3。
3.根据权利要求1或2所述的双特异性犬类抗原结合分子，其提供靶标特异性细胞杀伤。
4.根据前述任一项权利要求中所述的双特异性犬类抗原结合分子，其在靶标介导的细胞杀伤时触发T细胞表面CD25和/或CD69的上调。
5.根据前述任...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.双特异性犬类抗原结合分子，其包含特异性结合犬类cd3的第一抗原结合结构域或其抗原结合部分，以及特异性结合犬类cd20的第二抗原结合结构域。
2.根据权利要求1所述的双特异性犬类抗原结合分子，其以如使用表面等离子体共振所测量的100nm至1000nm的单价结合解离平衡常数(kd)结合犬类cd3。
3.根据权利要求1或2所述的双特异性犬类抗原结合分子，其提供靶标特异性细胞杀伤。
4.根据前述任一项权利要求中所述的双特异性犬类抗原结合分子，其在靶标介导的细胞杀伤时触发t细胞表面cd25和/或cd69的上调。
5.根据前述任一项权利要求中所述的双特异性犬类抗原结合分子，其在体外活化具有低ifn-γ分泌的犬类t细胞并且诱导由t细胞介导的人b细胞的细胞毒性。
6.根据前述任一项权利要求中所述的双特异性犬类抗原结合分子，其诱导由t细胞介导的人b细胞的细胞毒性。
7.根据前述任一项权利要求中所述的双特异性犬类抗原结合分子，其中特异性结合犬类cd3的第一抗原结合结构域或其抗原结合部分包含来自以下重链可变区(hcvr)的重链互补决定区（hcdr1、hcdr2和hcdr3）和来自以下轻链可变区(lcvr)的轻链互补决定区（lcdr1、lcdr2和lcdr3），所述重链可变区包含选自如表2中所示的seq id no.的氨基酸序列，所述轻链可变区包含选自如表2中所示的seq id no.的氨基酸序列。
8.根据前述任一项权利要求中所述的双特异性犬类抗原结合分子，其中特异性结合犬类cd20的第二抗原结合结构域或其抗原结合部分包含来自以下重链可变区(hcvr)的重链互补决定区（hcdr1、hcdr2和hcdr3）和来自以下轻链可变区(lcvr)的轻链互补决定区（lcdr1、lcdr2和lcdr3），所述重链可变区包含选自如表4中所示的seq id no.的氨基酸序列，所述轻链可变区包含选自如表2中所示的seq id no.的氨基酸序列。
9.根据前述任一项权利要求中所述的双特异性犬类抗原结合分子，其中所述第一抗原结合结构域或其抗原结合部分和/或所述第二抗原结合结构域或其抗原结合部分包含表2中的pmx272、pmx285、pmx286、pmx188或pmx189的轻链可变区(vl)。
10.根据前述任一项权利要求中所述的双特异性犬类抗原结合分子，其中所述第一抗原结合结构域或其抗原结合部分和/或所述第二抗原结合结构域或其抗原结合部分包含含有vl cdr1、vl cdr2和vl cdr3的轻链可变区(vl)，其中：
11.根据前述任一项权利要求中所述的双特异性犬类抗原结合分子，其中所述抗原结合分子选自pmx276、pmx277、pmx278、pmx279、pmx280、pmx281、pmx282、pmx283、pmx284、pmx287或pmx288。
12.根据前述任一项权利要求中所述的双特异性犬类抗原结合分子，其中所述分子包含：
13.根据前述任一项权利要求中所述的双特异性犬类抗原结合分子，其中所述分子包含：
14.根据前述任一项权利要求中所述的双特异性犬类抗原结合分子，其中所述抗原结合结构域或其抗原结合部分为scfv、fv、重链抗体或单域抗体。
15.根据前述任一项权利要求中所述的双特异性犬类抗原结合分子，其中所述抗cd3抗原结合结构域包含一个或多个重链恒定域。
16.根据前述任一项权利要求中所述的双特异性犬类抗原结合分子，其中所述抗原结合结构域或其抗原结合部分与治疗部分缀合。
17.根据权利要求16所述的双特异性犬类抗原结合分子，其中所述治疗部分为第二抗原结合结构域。
18.根据权利要求17所述的双特异性犬类抗原结合分子，其中所述第二抗原结合结构域与肿瘤抗原结合。
19.根据前述任一项权利要求中所述的双特异性犬类抗原结合分子，其中所述双特异性抗原结合分子与选自以下项的另外的部分缀合：半衰期延长部分、标记、细胞毒素、脂质体、纳米颗粒或放射性同位素。
20.药物组合物，其包含根据前述任一项权利要求中所述的双特异性抗原结合分子。
21.根据权利要求1至19中任一项所述的双特异性犬类抗原结合分子或根据权利要求20所述的药物组合物，其用于治疗疾病。
22.治疗有此需要的犬类受试者的由b细胞介导的癌症或病症的方法，所述方法包括施用有效量的根据权利要求1至19中任一项所述的双特异性犬类抗原结合分子或根据权利要求20所述的药物组合物。
23.根据权利要求21所述的双特异性犬类抗原结合分子或药物组合物、或根据权利要求22所述的方法，其中所述疾病为癌症，由b细胞介导的疾病，例如b细胞淋巴瘤、白血病或免疫介导的疾病。
24.根据权利要求21或23中任一项所述的双特异性犬类抗原结合分子、或根据权利要求21或23所述的药物组合物、或根据权利要求22或23所述的方法，所述方法进一步包括向所述受试者单独施用另一种治疗剂。
25.根据权利要求24所述的双特异性犬类抗原结合分子、根据权利要求24所述的药物组合物或根据权利要求24所述的方法，其中所述治疗剂为细胞毒性剂、放射毒性剂、免疫抑制剂、免疫调节剂诸如细胞因子或趋化因子、或结合犬类cd20的抗体或其抗原结合部分。
26.用于增加受试者的免疫应答的方法，所述方法包括向所述受试者施用根据权利要求1至19中任一项所述的双特异性犬类抗原结合分子或根据权利要求20所述的药物组合物。
27.试剂盒，其包含根据权利要求1至19中任一项所述的双特异性犬类抗原结合分子、双特异性抗体或根据权利要求20所述的药物组合物。
28.根据权利要求27所述的试剂盒，其进一步包含用于检测所述抗体或其抗原结合部分的试剂。
29.核酸序列，其编码根据权利要求1至19中任一项所述的双特异性犬类抗原结合分子。
30.根据权利要求29所述的核酸序列，其包含选自如表2和/或表4中所示的seq id的核酸序列。
31.载体，其包含根据权利要求29至30所述的核酸序列。
32.宿主细胞，其包含根据权利要求29至30所述的核酸序列或根据权利要求30所述的载体。
33.用于制备双特异性抗原结合分子的方法，所述方法包括培养分离的根据权利要求32所述的宿主细胞并且回收所述抗体。
34.用于检测来自犬类受试者的生物样品中的cd3蛋白和cd20蛋白的方法，所述方法包括使生物样品与根据权利要求1至19中任一项所述的双特异性抗原结合分子接触，其中所述抗原结合分子与可检测标记连接。
35.组合疗法，其包含根据权利要求1至19中任一项所述的双特异性犬类抗原结合分子以及结合犬类cd20的抗体或其抗原结合部分。
36.结合犬类cd20的犬类抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体包含以下重链可变区(hcvr)的互补决定区(cdr)，所述重链可变区具有如表4中所示pmx232、pmx233、pmx234、pmx235、pmx237、pmx241、pmx243、pmx244、pmx245、pmx247、pmx248、pmx249、pmx250、pmx251、pmx252、pmx253、pmx254、pmx255、pmx256、pmx257、pmx258、pmx259、pmx262、pmx263、pmx264、pmx265、pmx266、pmx267、pmx268或pmx269的氨基酸序列，或与其具有至少70%、75%、80%、85%、90%或95%序列同一性的序列。
37.根据权利要求36所述的犬类抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体或其抗原结合部分包含hc可变区序列和lc可变区序列，所述hc可变区序列包含如表4中所示pmx232、pmx233、pmx234、pmx235、pmx237、pmx241、pmx243、pmx244、pmx245、pmx247、pmx248、pmx249、pmx250、pmx251、pmx252、pmx253、pmx254、pmx255、pmx256、pmx257、pmx258、pmx259、pmx262、pmx263、pmx264、pmx265、pmx266、pmx267、pmx268或pmx269的氨基酸序列或与其具有至少75%、80%、85%或90%序列同一性的序列，所述lc可变区序列包含如表4中所示pmx232、pmx233、pmx234、pmx235、pmx237、pmx241、pmx243、pmx244、pmx245、pmx247、pmx248、pmx249、pmx250、pmx251、pmx252、pmx253、pmx254、pmx255、pmx256、pmx257、pmx258、pmx259、pmx262、pmx263、pmx264、pmx265、pmx266、pmx267、pmx268或pmx269的氨基酸序列或与其具有至少70%、75%、80%、85%、90%或95%序列同一性的序列。
38.根据权利要求36或37所述的犬类抗体或其抗原结合部分，其中所述其抗原结合部分为scfv、fv、重链抗体或单域抗体。
39.根据权利要求36至38中任一项所述的犬类抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体或其抗原结合部分与治疗部分缀合。
40.根据权利要求39所述的犬类抗体或其抗原结合部分，其中所述治疗部分为第二抗体或其抗原结合部分。
41.根据权利要求40所述的犬类抗体或其抗原结合部分，其中所述第二抗体或其抗原结合部分与肿瘤抗原结合。
42.根据权利要求36至41中任一项所述的犬类抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体或其抗原结合部分与选自以下项的另外的部分缀合：半衰期延长部分、标记、细胞毒素、脂质体、纳米颗粒或放射性同位素。
43.药物组合物，其包含根据权利要求36至42中任一项所述的抗体或其抗原结合部分。
44.根据权利要求36至42中任一项所述的犬类抗体或其抗原结合部分或根据权利要求43所述的药物组合物，其用于治疗疾病。
45.治疗有此需要的犬类受试者的由b细胞介导的病症的方法，所述方法包括施用有效量的根据权利要求36至42中任一项所述的抗体或其抗原结合部分或根据权利要求43所述的药物组合物。
46.根据权利要求44所述的犬类抗体或其抗原结合部分或药物组合物或根据权利要求45所述的方法，其中所述疾病为由b细胞介导的疾病，例如b细胞淋巴瘤、白血病或免疫介导的疾病。
47.根据...
【专利技术属性】
技术研发人员：M·A·李，R·班迪拉，Y·Z·帕特森，A·布拉德利，
申请(专利权)人：佩特迈迪有限公司，
类型：发明
国别省市：
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