本发明专利技术公开了地来西坦在治疗慢性疼痛中的应用。在剂量高于先前所公开的关于其认知增强活性（即改善学习和记忆）的剂量下，地来西坦能够完全反转与若干个慢性疼痛动物模型有关的痛觉过敏或异常性疼痛。地来西坦在与抗病毒药和化疗药治疗有关的医源性神经病变中和在由骨关节炎引起的疼痛性病况中显示高活性。另外，地来西坦在比最高治疗剂量高１０倍的剂量下没有毒性。因此公开了使用高效的和基本上无毒的化合物来治疗这种致虚弱性病变的可能性。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及慢性疼痛的药理学治疗领域。
技术介绍
与急性疼痛(所述急性疼痛起到提醒有机体关于即将来临的危险 或损害的重要生理作用)不同的是，慢性疼痛不牵涉任何的保护作用。慢性疼痛可被分成两个主要类别慢性炎性疼痛和慢性神经性疼 痛。后者起因于神经通路上由病害引起的直接病变，其可由感染、代 谢、血管或其它因素所致。在慢性炎性疼痛中，病变组织释放产生疼 痛的因子，该因子又损伤神经末端，产生恶性机制，该恶性机制维持 和加强疼痛感觉(痛觉过敏)或将其它类型的感觉转化成疼痛(异常性 疼痛)。慢性疼痛，无论是神经性来源的还是炎性来源的，都是高度的未 被满足的医学需要状况的重要流行病学方面；实际上，目前存在以有 效性有限和耐受性差的治疗为特征的治疗范围。越来越多的患者遭受 由在现代肺瘤学中使用的抗肿瘤治疗所诱导的医源性神经性疼痛的困 扰。特别是紫杉醇衍生药物，顺铂和长春新碱是更经常诱导疼痛的神 经病变的药物。目前，对于这种疼痛没有有效的和/或被充分耐受的治 疗。实际上，被成功用于其它形式的神经性疼痛的经典的抗癫痫药或 抗才中肩卩药诸:ft口拉莫三漆(Renno S. I. 2006， J.Clin. Oncol. ASC0 Annual Meeting Proceeding Part I vol. 24， No 18S: 8530)，加巴 喷丁(Wong G. Y. 2005， J. Clin. Oncol. ASC0 Annual Meeting Proceeding Part I vol. 23， No 16S: 8001 )或去甲替林(Hammack J. E. 2002， Pain 98:195-203)基于它们的治疗指数，是绝对令人不满 意的。核苷类似物反转录酶抑制剂(ddC， d4T， AZT)通常在AIDS治疗中 被用作抗病毒药物。这些药物通常在延长的治疗后引发严重程度不同 的周围神经病变。正如在化疗剂的情况中，这些症状可能如此之强， 从而导致这些救生治疗被缩短或中止。这些神经病变的模式显然不同 于由AID S进展所诱导的那些；它们实际上以在大约治疗第十周时在双 手和双脚中有非常强烈的灼热不适感的突然发作为特征。相反地，HIV 导致的神经病变具有非常緩慢的进展(Dubinsky R. M. 1989， Muscle Nerve 12: 856-860)。就化疗诱导的神经病变而言，很难治疗这种疼痛。三环类抗抑郁药阿米替林和钠通道阻断剂美西律，对各种形式的 疼痛性周围神经病变是有效的，但对这种神经性疼痛不显示任何显著 的影响(Kieburtz K. 1998 Neurology 51 :1682-1688)。加巴喷丁显 示出一些效力，尽管具有严重综合征的患者很少达到令人满意的结果 并且需要另外给予麻醉剂(McArthur J. C. 2001， The Hopkins HIV report, http: //www, hopkins-aids. edu/publicat ions/report/ mayOl _2.html)。其它形式的神经性疼痛可由病毒感染引起。例如，带状疱渗神经 痛由在感染之后很久的水痘-带状疱療病毒的再活化所引起.这种神经 病变的特征在于强烈的机械异常性疼痛，对热刺激通常丧失敏感性和 自发的间歇性疼痛。疼痛强度损及罹患这一病况的患者的生命质量。在高的流行病学相关事件中，是被称为头痛的疼痛，其局部发生 于头、脸和颈。当头疼以突发方式发生时，具有持续数小时到数天的 反复发作，并且与普通病态有关，其被称作偏头痛。已经认可了几种 形式的偏头痛，诸如普通型偏头痛，典型偏头痛，偏瘫型偏头痛，推 基底偏头痛等等。目前对于偏头痛的治疗，需要使用各种止痛药，从非甾体抗炎药 (NSAID)到鸦片样物质、抗组胺药和麦角胺衍生物不等。在最近十年中， 已经使用曲坦类5HT2拮抗剂；如果它们被迅速给予的话，通常能够阻 断偏头痛发作。所有这些治疗在效力和耐受性两方面都显示出严重的 局限性。在最严重的情况中一周发生多次的疼痛事件的病例中，采用抗癫痫药、P阻断剂和抗抑郁药进行超前治疗。使用这些超前治疗实现的最大结果是疼痛事件的频率和强度降低50%,但是它们不实现确 定的症状緩解。炎性疼痛是另一种形式的慢性疼痛。其由直接激活局部位于初级 感觉神经元上的伤害感受器或降低它们的激活阈的递质释放所引起， 从而增加它们对不同性质的疼痛刺激或非疼痛刺激的敏感性。被激发 的初级感觉神经元又可释放神经递质，该神经递质可以刺激由炎性过 程所募集的免疫细胞，导致另外的炎症介质的释放。这一现象，被称为神经源性炎症，导致患者症状学的自放大。 骨关节炎是这种病变的特别严重的和疼痛的形式。骨关节炎是变性关 节炎的一种形式，引起一个或多个关节的软骨的破坏和最终丧失。与 这一病变有关的大多数共同症状是在受影响的关节中在重复使用或在 长期不活动后的疼痛(夜晚痛和静息痛)。即使已经阐明了在疼痛和 关节处的损害扩展之间的关联，但是这种疼痛的确切的病因仍是含糊 的；实际上，在关节处具有相对小的损害的患者遭受非常强烈的疼痛， 并且反之亦然；这一发现暗示了，其不仅仅是炎性疼痛，而且还存在 神经性因素。被推荐的治疗包括NSAID，甾族化合物和鸦片样物质， 但是这些药物的使用与严重的副作用的发生有关；另外，它们在许多 情况中不显现完全的效力(Altman R. D. 2000 Arthritis Rheum. 43: 1905-1915)。纤维肌痛综合征是慢性的、普遍存在的疼痛的最频繁的原因，与 辅助性症状诸如睡眠失调和慢性疲劳有关(Rao S.G. 2007， Psychopharmacol. Bull. 40:24-67)。美国总人群的几乎2°/。遭受纤维 肌痛的困扰，中年女性处在增加的风险下。罹患纤维肌痛的患者在实 验条件下，在异常性疼痛和痛觉过敏两种形式中，显示出疼痛感觉的 定量异常；这些数据使人联想到敏化的疼痛感觉的状态。最近，普瑞巴林和度洛西汀在用于治疗纤维肌痛中的肌肉疼痛的 临床试验中显示出一些效力(Crofford L. J. 2005， Arthritis Rheum. 52:1264-1273; Maizels M. 2005， Am. Fam. Physician 71:483-490)。然而，目前，对于在纤维肌痛中的疼痛緩解的医学治疗是令人不满意的(Offenbaecher M. 2005， CNS Spectr. 10: 285-297)并且纤维肌痛 代表了 一类高度的未被满足的医学需要。地来西坦(2， 5-二氧代六氢-lH-吡咯并[1， 2-a]咪唑)是下式(I)所 示的二环的吡咯烷酮类衍生物，专利申请EP-A-335483要求保护其作为益智(nootropic)药的药 物用途，即能够改善人和动物的学习和记忆。剂量-应答数据表明地来 西坦的益智活性在口服剂量大于10mg/kg时倾向于降低(J.Med. Chem. 1993， 36:4214-4220)。专利申请WO-A-93/09120要求保护用于制备 地来西坦及其对映体的方法。W0-A-2004/085438要求保护2， 5-二氧代六氢-lH-吡咯并[1， 2-a〗本文档来自技高网...
【技术保护点】
地来西坦或其药学可接受的溶剂合物，其单独或与其它活性成分联合，在制备用于治疗和／或预防慢性疼痛的药物中的应用。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】IT 2007-4-16 MI2007A0007701.地来西坦或其药学可接受的溶剂合物，其单独或与其它活性成分联合，在制备用于治疗和/或预防慢性疼痛的药物中的应用。2.权利要求1的应用，其中与地来西坦联合给药的药物是抗肿瘤药或抗病毒药。2.权利 要求l的应用，其中与地来西坦联合给药的药物是抗肺瘤药或抗病毒药。3. 权利要求2的应用，其中与地来西坦联合给药的药物选自紫 杉醇，长春新碱，顺铂，奥沙利铂，核苷反转录酶抑制剂抗病毒药及其 衍生物。4. 权利要求1-3的应用，其用于治疗由化疗剂、其它抑制生长 治疗和/或抗病毒药i秀导的疼痛。5. 权利要求l的应用，其用于治疗复杂性局部疼痛综合症。6. 权利要求l的应用，其用于治疗幻肢痛。7. 权利要求l的应用，其用于治疗丘脑综合征和脊推综合征。8. 权利要求l的应用，其用于治疗由骨关节炎、类风湿性关节炎、 自身免疫骨关节炎形式诱导的疼痛。9. 权利要求l的应用，其用于治疗头痛。10. 权利要求l的应用，其用于治疗纤维肌痛。11. 权利要求1-10的应用，其用于制备剂量单位对于口服，可 用于给予10到300亳克/千克的地来西坦，对于肌肉内，可用于给予5 到150毫克/千克的地来西坦；对于静脉内，可用于给予2到60毫克/千克...
【专利技术属性】
技术研发人员：C法里纳，C格拉蒂尼，P佩特利罗，
申请(专利权)人：纽罗图恩股份公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]
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