一种双氯芬酸钠衍生物的制备及其在抗肿瘤方面的用途制造技术

本发明专利技术涉及一种新型靶向线粒体的双氯芬酸钠衍生物的制备及其在抗肿瘤方面的用途，该化合物结构式如下所示。经大鼠足肿胀实验表明，化合物1a对肿胀抑制率效果比母体化合物DCF更好，抗炎效果在修饰下并未减弱。同时经体外抗肿瘤活性筛选结果表明，化合物1a对人结肠癌(HT‑29)、人脑胶质瘤(U87)、人胃癌(803)表现出比DCF更为显著的抑制活性。在HT‑29细胞中，化合物1a的细胞毒活性最高，其IC50为53.12μM，显著优于DCF的246.20μM。为确定化合物1a的细胞内定位，将其与HT‑29细胞共孵育后，使用Mito Tracker染色并通过共聚焦显微镜观察，结果显示其蓝色荧光与Mito Tracker红色荧光高度重合，表明1a主要定位于线粒体。蛋白免疫印迹结果显示，化合物1a剂量依赖性上调SOD2 K68和K122乙酰化，并下调SOD2蛋白表达。因此靶向线粒体的双氯芬酸钠衍生物有望开发成为一种具有抗炎活性的新型抗肿瘤药物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物化学领域，其涉及一种新型靶向线粒体的双氯芬酸钠抗炎活性衍生物的制备及其在抗肿瘤方面的用途。

技术介绍

1、线粒体不仅是细胞能量代谢的核心细胞器，而且参与调控细胞的死亡和炎症应答。因此，输送细胞毒活性药物靶向聚集在线粒体，是目前研发抗癌药物的一个策略。线粒体超氧化物歧化酶sod2是线粒体中主要的抗氧化物酶，其可以保护线粒体免受氧化应激损伤和细胞凋亡诱导子的刺激。如果下调癌细胞的sod2蛋白的表达和降低酶活性，那么就可以破坏线粒体的抗氧化防御系统，导致细胞内活性氧爆发和线粒体膜电位的坍塌，进而导致癌细胞死亡。

2、双氯芬酸钠(diclofenac，dcf)作为非甾体抗炎药，近年来被发现具有抗肿瘤活性。研究表明，dcf的抗肿瘤机制与线粒体密切相关：1)直接抑制线粒体复合物i活性，导致电子传递链功能障碍，引发线粒体活性氧(ros)爆发性生成；2)下调sod2等抗氧化酶的表达，加剧线粒体dna氧化损伤；3)通过激活ampk/mtor信号轴诱导细胞周期g0/g1期阻滞；4)触发线粒体凋亡通路。

3、因此，我们拟将dcf靶向输送本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.种新型靶向线粒体的双氯芬酸钠衍生物，如式所示的化合物1a。

2.根据权利要求1所述的一种新型靶向线粒体的双氯芬酸钠衍生物在制备治疗人结肠癌(HT-29)的药物中的用途。

3.根据权利要求1所述的一种新型靶向线粒体的双氯芬酸钠衍生物在制备治疗人脑胶质瘤(U87)的药物中的用途。

4.根据权利要求1所述的一种新型靶向线粒体的双氯芬酸钠衍生物在制备治疗人胃癌(803)的药物中的用途。

5.根据权利要求1所述的一种新型靶向线粒体的双氯芬酸钠衍生物在抗炎药物中的用途。

6.根据权利要求1所述的一种新型靶向线粒体的双氯芬酸钠衍生物可以靶...

【技术特征摘要】

1.种新型靶向线粒体的双氯芬酸钠衍生物，如式所示的化合物1a。

2.根据权利要求1所述的一种新型靶向线粒体的双氯芬酸钠衍生物在制备治疗人结肠癌(ht-29)的药物中的用途。

3.根据权利要求1所述的一种新型靶向线粒体的双氯芬酸钠衍生物在制备治疗人脑胶质瘤(u87)的药物中的用途。

【专利技术属性】
技术研发人员：郑丽芳，冉义川，王永福，赵越，
申请(专利权)人：兰州大学，
类型：发明
国别省市：