2，8-二取代喹啉类大环化合物及其用途制造技术

本发明专利技术提供了具有式Ⅰ所示结构的2，8‑二取代喹啉类大环化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体，及其制备方法和用途。本发明专利技术的2，8‑二取代喹啉类大环化合物相比2，8‑二取代喹唑林类先导化合物具有更好的PDGFRαD842V激酶抑制活性和抗肿瘤效果，并且对PDGFRαD842V/G680R突变激酶和PDGFRαG680R突变激酶也有较好的抑制效果，在相应Ba/F3‑PDGFRα稳定株细胞中表现出很强的抗增殖活性，能够对肿瘤细胞发挥很好的抑制作用，可以用于制备预防或者治疗由PDGFRα激酶介导的疾病(例如肿瘤)的药物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物化学，涉及抗肿瘤药化合物，具体涉及2，8-二取代喹啉类大环化合物及其用途。

技术介绍

1、作为ⅲ型受体酪氨酸激酶家族的重要成员，pdgfrα激酶在成纤维细胞、外周细胞以及血管平滑肌细胞等间充质来源的细胞中广泛表达，并驱动这些细胞的迁移与增殖功能。研究显示，pdgfr及其配体可能参与肿瘤的发生发展，相关基因变异已在血液系统肿瘤、神经胶质瘤和软组织瘤中被检测到。正常情况下，pdgfrα与pdgf配体结合后，会引发受体二聚化及磷酸化，从而启动下游信号通路，调节细胞生长。但在胃肠道间质瘤(gists)患者中，pdgfrα的基因突变使受体无需配体即可持续磷酸化，进而激活包括src/rac1/jnk、pi3k/akt/mtor以及ras/raf/mek/mapk在内的多条信号通路，最终导致肿瘤细胞的异常增殖。

2、在胃肠道间质瘤的临床治疗中，目前已开发出四线药物。其中，伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼作为前三线药物，属于多靶点激酶抑制剂，但对携带pdgfrαd842v突变的gists患者表现出耐药性。瑞普替尼作为四线药物，在一定程度上缓解了部本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.具有式Ⅰ所示结构的2，8-二取代喹啉类大环化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体，

2.根据权利要求1所述的2，8-二取代喹啉类大环化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体，其特征在于，R选自：5-8元饱和杂环基。

3.根据权利要求1所述的2，8-二取代喹啉类大环化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体，其特征在于，R选自：杂原子为N的5-8元杂环基，优选为杂原子为2个N的5-8元杂环基，更优选为杂原子为2个N的6元杂环基、杂原子为2个N的7元杂环基。

4.根据权利要求1所述的2，8-二取代喹啉类大环化合物或者其药学上可接受的盐或者其...

【技术特征摘要】

1.具有式ⅰ所示结构的2，8-二取代喹啉类大环化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体，

2.根据权利要求1所述的2，8-二取代喹啉类大环化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体，其特征在于，r选自：5-8元饱和杂环基。

3.根据权利要求1所述的2，8-二取代喹啉类大环化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体，其特征在于，r选自：杂原子为n的5-8元杂环基，优选为杂原子为2个n的5-8元杂环基，更优选为杂原子为2个n的6元杂环基、杂原子为2个n的7元杂环基。

4.根据权利要求1所述的2，8-二取代喹啉类大环化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体，其特征在于，r选自如下基团：

5.根据权利要求1所述的2，8-二取代喹啉类大环化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体，其特征在于，所述2，8-二取代喹啉类大环化合物选自如下化合物：

6.权利要求1-5任一项所述的2，8-二取代喹啉类大环化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体在制备pdgfrα激酶抑制剂中的应用；所述pdgfrα激酶优选为d842v突...

【专利技术属性】
技术研发人员：裴俊平，陆小云，周洋，张章，涂正超，梁洪，黄圣杰，徐欣欣，宋晓娟，颜玲，庄逸平，
申请(专利权)人：暨南大学，
类型：发明
国别省市：