【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于有机合成和医药的制备，特别涉及一种吉达利塞的制备方法。
技术介绍
1、吉达利塞(gedatolisib)是由美国辉瑞公司研发的一款高度有效的选择性靶向所有i型的pi3k/mtor双重抑制剂，美国fda已经授予其潜在“first-in-class”pi3k/mtor抑制剂突破性疗法认定，用于治疗hr阳性/her2阴性转移性乳腺癌患者，患者在接受过cdk4/6抑制剂和非甾体芳香酶抑制剂治疗后疾病出现进展，fda已授予吉达利塞快速通道，指定作为一种潜在的治疗选择。它的作用机制和药代动力学特征具有高度差异性。与异构体特异性pi3k抑制剂或mtor抑制剂相比，同时抑制所有4类i型pi3k异构体和mtor限制了潜在耐药性的产生。据药融云数据库显示，吉达利塞目前针对转移性乳腺癌在美国的试验已推进到临床iii期，是一款极具潜力的抗癌新药。
2、
3、目前，文献报道的吉达利塞的制备方法有以下几条路线：
4、路线一:
5、
6、该路线是通过三聚氯嗪(i)为起始原料与吗啉经snar取代生成2-氯-4,6-二吗啉基-1,3,5-三嗪(ii)，所得中间体ii与4-氨基苯硼酸频哪酯(iii)进行suzuki偶联合成关键中间体4-(4,6-二吗啡啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯胺(iv)。然后，所得中间体iv与4-异氰酸根合苯甲酸甲酯(v)进行反应合成中间体vi，最后经过酯的水解和酰化反应，合成目标分子吉达利塞。
7、路线二
8、
9、该路线以氰基胍
10、该路线起始原料易得，但是存在一些明显问题，首先，第二步用到大量(4.3当量)危险试剂氢化钠，且用高毒具刺激性的2,2’-二氯乙醚(4)为关键原料构筑成环，且只有中等收率；第五步缩合反应用到dmf为溶剂，该溶剂用到原料药的最后一步容易产生基因毒性杂质，且反应高温产生副产物，收率只有77％，产物纯度较低，不利于产业化。
11、对以上路线分析可以看出，路线一存在明显问题：首先，第二步suzuki偶联所用侧链4-氨基苯硼酸频哪酯(iii)市场不易获得，定制成本高昂，且该步骤用到的贵金属的钯催化剂，使得中间体4-(4,6-二吗啡啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯胺iv的制备成本高昂，反应用到dmf为溶剂，需要在回流条件下进行24小时，反应时间长，反应温度高，导致能耗高和生产效率低，后处理采用柱层析方式纯化，不利于放大生产。其次，第三步侧链4-异氰酸根合苯甲酸甲酯(v)市场不易获得，定制成本高。最后，第五步缩合反应，收率只有52％，整条路线总收率32％.
12、路线二的第二步用到大量(4.3当量)危险试剂氢化钠，且用高毒具刺激性的2,2’-二氯乙醚(4)为关键原料构筑成环，只有中等收率；第五步缩合反应用到dmf为溶剂，该溶剂用到原料药的最后一步可能产生基因毒性杂质，且反应高温产生副产物，收率只有77％，产物纯度较低等明显缺点，不利于产业化。
技术实现思路
1、本专利技术旨在针对现有技术的缺陷，提供一种吉达利塞的制备方法。
2、一种吉达利塞的制备方法，包括如下步骤：
3、1)(4-氨基苯基)[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]甲酮(v)与三光气在反应溶剂及碱的作用下制备异氰酸酯中间体(vi)；
4、2)由4-(4,6-二吗啡啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯胺(iv)与异氰酸酯中间体(vi)在碱性条件下反应，
5、制备得到吉达利塞。
6、其中，步骤1)(4-氨基苯基)[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]甲酮(v)加入量为1.0～1.3当量；三光气的加入量(0.25～0.40当量)。
7、优选的，(4-氨基苯基)[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]甲酮(v)加入量为1.1～1.2当量；三光气的加入量为0.33当量。
8、步骤1)异氰酸酯中间体vi制备：反应溶剂选择无水thf或dcm；加入的碱为三乙胺、二甲基异丙胺、二异丙胺、吡啶、n,n-二异丙基乙胺等有机碱中的一种；滴加三光气溶液温度-10～0℃；
9、步骤2)反应温度20～30℃；4-二甲氨基吡啶(dmap)加入量为0.0175～0.0666当量。
10、优选的，4-二甲氨基吡啶(dmap)加入量为0.0333当量。
11、优选的，该方法还包括步骤3)gedatolisib制备：结晶溶剂醇类溶剂(甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等)和乙酸乙酯或庚烷的混合溶剂体系；加热温度在65～75℃，结晶温度20～30℃。
12、其中，所述4-(4,6-二吗啡啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯胺(iv)的制备方法为：三聚氯嗪(i)为起始原料与吗啉在碱性条件下制备2-氯-4,6-二吗啉-4-基-1,3,5-三嗪(ii)；第二步，关键中间体采用以微量fe3+催化剂进行催化的kumada偶联的策略，将2-氯-4,6-二吗啉-4-基-1,3,5-三嗪(ii)溶解在无水四氢呋喃中，在微量fe(acac)3催化下的，在惰性气体保护下与预先制备好的格氏试剂进行kumada偶联生成4-(4,6-二吗啡啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯胺(iv)。
13、所述fe3+催化剂为三乙酰丙酮铁fe(acac)3；所述惰性气体为氮气或氩气。
14、以下详细阐述本专利技术的制备方法，反应式如下所示：
15、
16、第一步参考文献方法，用三聚氯嗪(i)为起始原料与吗啉在碱性条件下制备2-氯-4,6-二吗啉-4-基-1,3,5-三嗪(ii)；
17、第二步以2-氯-4,6-二吗啉-4-基-1,3,5-三嗪(ii)为原料，在微量fe(acac)3催化下，与预先制备好的格氏试剂(iii)进行kumada偶联生成4-(4,6-二吗啡啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯胺(iv)；
18、第三步是中间体4-(4,6-二吗啡啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯胺(iv)在碱性条件下，与由(4-氨基苯基)[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]甲酮(v)与三光气预先制备好的异氰酸酯中间体(vi)制备得到吉达利塞。
19、具体地，该制备方法包括以下步骤：
20、步骤1、将三聚氯氰加入到丙酮溶剂中溶解本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种吉达利塞的制备方法，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤1)(4-氨基苯基)[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]甲酮(V)加入量为1.0～1.3当量；三光气的加入量0.25～0.40当量。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：(4-氨基苯基)[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]甲酮(V)加入量为1.1～1.2当量；三光气的加入量为0.33当量。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤1)异氰酸酯中间体VI制备：反应溶剂选择无水THF或DCM；加入的碱为三乙胺、二甲基异丙胺、二异丙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺等有机碱中的一种；滴加三光气溶液温度-10～0℃。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤2)反应温度20～30℃；4-二甲氨基吡啶(DMAP)加入量为0.0175～0.0666当量。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：步骤2)4-二甲氨基吡啶(DMAP)加入量为0.0333当量。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述4-(4,6-二吗啡啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯胺(IV)的制备方法为：
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述Fe3+催化剂为三乙酰丙酮铁Fe(acac)3；
10.根据权利要求1所述的制备方法，具体包括如下步骤：
...【技术特征摘要】
1.一种吉达利塞的制备方法，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤1)(4-氨基苯基)[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]甲酮(v)加入量为1.0～1.3当量；三光气的加入量0.25～0.40当量。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：(4-氨基苯基)[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]甲酮(v)加入量为1.1～1.2当量；三光气的加入量为0.33当量。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤1)异氰酸酯中间体vi制备：反应溶剂选择无水thf或dcm；加入的碱为三乙胺、二甲基异丙胺、二异丙胺、吡啶、n,n-二异丙基乙胺等有机碱中的一种；滴加三光气溶液温度-10～0℃。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤2)反应温度20～30...
【专利技术属性】
技术研发人员：杨建海，郭佳，戴立言，王晓钟，
申请(专利权)人：浙江大学衢州研究院，
类型：发明
国别省市：
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