【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物，涉及阿糖胞苷联合免疫检查点抑制剂在胶质瘤治疗中的应用。
技术介绍
1、胶质瘤是最多见的原发性中枢神经系统恶性肿瘤，它们可以发生在中枢神经系统的任何地方。胶质瘤的症状及预后好坏主要决定于胶质瘤的生长位置，增长速度及其占位效应，其症状主要表现为肢体功能障碍、癫痫、视力视野缺陷、头痛头晕、恶心呕吐、认知障碍甚至昏迷、瘫痪乃至死亡。目前，胶质瘤的标准治疗包括手术最大程度的切除肿瘤以及术后放疗和tmz化疗。手术是治疗胶质瘤的主要手段，多项研究证实肿瘤切除范围对提高总生存期、无进展生存期、恶性转化时间和癫痫控制的价值，但如果胶质瘤浸润到对语言、运动和神经认知功能有重要意义的皮层和皮层下区域，则术中难以实现大部全切。
2、胶质瘤分为成人弥漫性胶质瘤、儿童弥漫性低级别胶质瘤、儿童弥漫性高级别胶质瘤、局限性星形细胞胶质瘤。h3 k27变异引发的弥漫性中线胶质瘤(h3-dmg)通常发生在丘脑、脑干和脊髓，是一种常见于儿童和青少年的高度恶性肿瘤。这种肿瘤的平均中位生存期不足1年，五年生存率不足1％。其高致死率和高致残率给患者家庭和社会带来了沉重的经济和心理负担。由于这种肿瘤发生位置均属超级功能区，手术往往无法完全切除、甚至有些患者无法接受手术治疗。因此，手术外的其他治疗方法对改善患者预后有着重要价值。
3、放疗目前是h3-dmg手术外唯一的标准治疗方案。然而目前在标准放疗剂量下，放疗对h3-dmg的生存延长作用仍十分有限，增加放疗剂量是潜在改善患者生存的途径、但对患者认知等功能的损伤风险也会因此急剧升上。研
4、因此，亟需开发新的治疗方案。
技术实现思路
1、为了解决现有技术中存在的技术问题，本专利技术提供了阿糖胞苷联合免疫检查点抑制剂在胶质瘤治疗中的应用，通过实验证明了阿糖胞苷联合免疫检查点抑制剂对于胶质瘤的治疗具有协同增效的作用，阿糖胞苷联合免疫检查点抑制剂可增强阿糖胞苷的抗肿瘤作用，并显著延长小鼠生存期，为治疗胶质瘤提供了新的策略。
2、为了实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：
3、本专利技术第一方面提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含阿糖胞苷或其可药用盐、免疫检查点抑制剂。
4、在本专利技术中，所述阿糖胞苷可以是阿糖胞苷本身，也可以是阿糖胞苷(下述也称为化合物)水合物、溶剂合物或结晶形式。
5、在本专利技术中，所述可药用盐是指与无机和/或有机酸形成的酸式盐及与无机和/或有机碱形成的碱式盐。另外，当所述化合物含有碱性部分(例如但不限于，吡啶或咪唑)和酸性部分(例如但不限于，羧酸)时，可形成两性离子且所述两性离子包含在本申请所述的可药用盐中。优选为药用(即无毒的、生理学上可接受的)盐，但其它盐也是有用的。所述化合物的可药用盐可例如通过以下方法形成：在介质中使所述化合物与一定量的酸或碱反应，所述介质为例如盐在其中析出的介质或为含水介质(反应后冻干)。
6、具体的可药用盐包括在可靠的医学判断范围内，适合与人和低等动物的组织接触而没有过度毒性、刺激性、变态反应等，并且与合理的益处或危险比例相称的那些盐。药学上可接受的盐(可药用盐)在本领域是公知的。本申请所述化合物的可药用盐包括衍生自合适的无机和有机酸和无机和有机碱的盐。
7、药学上可接受的无毒的酸加成盐的实例是与无机酸形成的盐，例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，或与有机酸形成的盐，例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、枸橼酸、琥珀酸或丙二酸。也包括使用本领域常规方法形成的盐，例如，离子交换方法。其它药学上可接受的盐包括：己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、重硫酸盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐。衍生自合适的碱的药学上可接受的盐包括碱金属、碱土金属、铵盐。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁盐等。
8、在本专利技术中，水合物是指与水相结合的化合物。
9、在本专利技术中，所述溶剂合物是指通常由溶剂分解反应形成的与溶剂相结合的化合物或其盐的形式。这个物理缔合可包括氢键键合。常规溶剂包括甲醇、乙醇、乙酸、dmso、thf、乙醚等。在一些情况下，所述溶剂合物将能够分离，例如，当一个或多个溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时。溶剂合物包括溶液状态的溶剂合物和可分离的溶剂合物。
10、在本专利技术中，所述结晶形式是指特定晶体堆积排列的化合物的结晶形式。不同的结晶形式通常具有不同的x射线衍射图、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光电性质、稳定性和溶解度。重结晶溶剂、结晶速率、贮存温度和其他因素可导致一种结晶形式占优。化合物的各种多晶型物可在不同的条件下通过结晶制备。在本专利技术中，结晶形式还包括特殊的晶型状态，如无定形等。
11、在本专利技术中，免疫检查点能够调节免疫系统中的t细胞功能。t细胞在细胞介导的免疫中起核心作用。检查点蛋白与特定配体相互作用，这些配体向t细胞发送信号，本质上关闭或抑制t细胞功能。癌细胞利用这一系统在其表面高水平表达检查点蛋白，从而控制进入肿瘤微环境的t细胞表面表达检查点蛋白的t细胞，从而抑制抗癌免疫反应。因此，通过本文中称为“免疫检查点抑制剂”的试剂抑制检查点蛋白将导致t细胞功能的恢复和对癌细胞的免疫应答。
12、进一步，免疫检查点抑制剂是生物治疗剂或小分子。
13、进一步，免疫检查点抑制剂选自生物治疗剂。
14、进一步，所述生物治疗剂选自抗体、融合蛋白或其组合。
15、在本专利技术中，所述抗体的种类不受限制，包括但不限于抗原结合片段、单克隆抗体、多克隆抗体、人源性抗体、嵌合抗体或自至少两种完整抗体形成的多特异性抗体。在本专利技术中，抗原结合片段包括但不限于vhh、fab、fab'、f(ab')2或fv片段。
16、在本专利技术中，所述抗体可以是部分人源化的抗体，也可以是全人抗体。
17、在本专利技术中，所述药物组合物可以包含一种免疫检查点抑制剂，也可以包含多种免疫检查点抑制剂。
18、进一步，所述免疫检查点抑制剂包括但不限于ctla-4抑制剂、pdl1抑制剂、pdl2抑制剂、pd1抑制剂、tigit抑制剂、b7-h3抑制剂、b7-h4抑制剂、btla抑制剂、hvem抑制剂、tim3抑制剂、gal9抑制剂、lag3抑制剂、vista抑制剂、kir抑制剂、2b4抑制剂、cd160抑制剂、cgen-15049抑制剂、chk 1激酶抑制剂、chk2激酶抑制剂、a2ar抑制剂、ox40抑制剂、b-7家族配体抑制本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含阿糖胞苷或其可药用盐、免疫检查点抑制剂。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述免疫检查点抑制剂包括CTLA-4抑制剂、PDL1抑制剂、PDL2抑制剂、PD1抑制剂、TIGIT抑制剂、B7-H3抑制剂、B7-H4抑制剂、BTLA抑制剂、HVEM抑制剂、TIM3抑制剂、GAL9抑制剂、LAG3抑制剂、VISTA抑制剂、KIR抑制剂、2B4抑制剂、CD160抑制剂、CGEN-15049抑制剂、CHK 1激酶抑制剂、CHK2激酶抑制剂、A2aR抑制剂、OX40抑制剂和/或B-7家族配体抑制剂；
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中还包括药学上可接受的辅料；
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为单一的复方制剂或两种单独的单方制剂的组合；
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中阿糖胞苷或其可药用盐和免疫检查点抑制剂的剂量比例为10:1～100:1；
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其
7.一种制备H3 K27变异型脊髓胶质瘤的PDC/皮下PDX/原位PDX模型的方法，其特征在于，所述方法包括使用H3 K27变异型脊髓胶质瘤的细胞或组织构建模型。
8.如下任一项应用：
9.如下任一项方法：
10.免疫检查点抑制剂在制备用于提高阿糖胞苷治疗胶质瘤效果的药物中的应用；
...【技术特征摘要】
1.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含阿糖胞苷或其可药用盐、免疫检查点抑制剂。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述免疫检查点抑制剂包括ctla-4抑制剂、pdl1抑制剂、pdl2抑制剂、pd1抑制剂、tigit抑制剂、b7-h3抑制剂、b7-h4抑制剂、btla抑制剂、hvem抑制剂、tim3抑制剂、gal9抑制剂、lag3抑制剂、vista抑制剂、kir抑制剂、2b4抑制剂、cd160抑制剂、cgen-15049抑制剂、chk 1激酶抑制剂、chk2激酶抑制剂、a2ar抑制剂、ox40抑制剂和/或b-7家族配体抑制剂；
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中还包括药学上可接受的辅料；
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【专利技术属性】
技术研发人员：柴睿超，王永志，庞波，吴羿霖，江涛，
申请(专利权)人：北京市神经外科研究所，
类型：发明
国别省市：
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