【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、tat-nr2b9c(也称为na-1和nerinetide)是一种药剂，其抑制psd-95，从而破坏与n-甲基-d-天门冬氨酸受体(nmdar)和神经元一氧化氮合酶(nnos)的结合，并减少由脑缺血诱导的兴奋性毒性。治疗可减少脑损伤和神经退行性疾病模型中的梗死面积和功能缺陷。tat-nr2b9c已经经历了成功的ii期临床试验(参见wo 2010144721和aarts等，science298,846-850(2002)；hill等，lancet neurol.11:942–950(2012))和成功的3期临床试验(hill等，lancet 395:878-887(2020))。
2、除甘氨酸外，所有标准α-氨基酸都可以存在为两种旋光异构体中的任何一种，这两种旋光异构体是彼此的镜像，称为l-和d氨基酸。蛋白质和大多数天然存在的肽完全由l型氨基酸组成。仅在少数天然肽中检测到d氨基酸。这些d氨基酸在l氨基酸发生翻译后改变(posttranslational alteration)时形成。由于自然界中d氨基酸的稀有性...
【技术保护点】
1.一种活性剂，包含与抑制肽连接的内化肽，所述抑制肽抑制PSD-95与NOS和/或NMDAR2B的结合，其中所述内化肽具有包含RKKRRQRRR(SEQ ID NO:13)的氨基酸序列，并且所述抑制肽具有包含位于C末端的ESDV(SEQ ID NO：14)的序列，或其变体，所述变体在所述内化肽和抑制肽的序列中总共具有最多五个取代或缺失，其中所述抑制肽的至少四个C末端氨基酸是L氨基酸，且所述内化肽的3-5个残基是D氨基酸。
2.根据权利要求1所述的活性剂，其中所述抑制肽包含位于C末端的IE[S/T]DV(SEQ IDNO:4)，其中IE[S/T]DV(SEQ...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种活性剂，包含与抑制肽连接的内化肽，所述抑制肽抑制psd-95与nos和/或nmdar2b的结合，其中所述内化肽具有包含rkkrrqrrr(seq id no:13)的氨基酸序列，并且所述抑制肽具有包含位于c末端的esdv(seq id no：14)的序列，或其变体，所述变体在所述内化肽和抑制肽的序列中总共具有最多五个取代或缺失，其中所述抑制肽的至少四个c末端氨基酸是l氨基酸，且所述内化肽的3-5个残基是d氨基酸。
2.根据权利要求1所述的活性剂，其中所述抑制肽包含位于c末端的ie[s/t]dv(seq idno:4)，其中ie[s/t]dv(seq id no:4)是l氨基酸。
3.根据权利要求1或2所述的活性剂，其中每个d残基位于k或r或c末端残基到k或r。
4.根据前述权利要求中的任意一项所述的活性剂，其缺乏多于三个连续氨基酸的延伸段，所述多于三个连续氨基酸独立地选自l氨基酸和甘氨酸，其中所述延伸段包括独立地选自r或k的相邻氨基酸。
5.根据前述权利要求中的任意一项所述的活性剂，其缺乏多于三个连续氨基酸的延伸段，所述多于三个连续氨基酸独立地选自l氨基酸和甘氨酸，其中所述延伸段包括选自r或k的氨基酸。
6.根据前述权利要求中的任意一项所述的活性剂，其缺乏多于四个连续氨基酸的延伸段，所述多于四个连续氨基酸独立地选自l氨基酸和甘氨酸，其中所述延伸段包括独立地选自r或k的相邻氨基酸，并且前提是如果存在四个这样的连续氨基酸的延伸段，则所述延伸段位于所述内化肽的n末端。
7.根据前述权利要求中的任意一项所述的活性剂，其缺乏多于四个连续氨基酸的延伸段，所述多于四个连续氨基酸独立地选自l氨基酸和甘氨酸，其中所述延伸段包括选自r或k的氨基酸，并且如果存在四个这样的连续氨基酸延伸段，则所述延伸段位于所述内化肽的n末端。
8.根据前述权利要求中的任意一项所述的活性剂，其中所述内化肽具有包括ygrkkrrqrrr(seq id no:1)的氨基酸序列，所述ygrkkrrqrrr(seq id no:1)具有3个d残基，位置3-5之间的一个d残基，位置7或8的一个d残基和位置9-11之间的一个d残基，位置从n末端开始编号。
9.根据前述权利要求中的任意一项所述的活性剂，其中所述抑制肽通过间隔物与所述内化肽连接。
10.根据权利要求9所述的活性剂，其中所述间隔物为肽，可选地，所述间隔物由2-4个残基组成。
11.根据权利要求9或10所述的活性剂，其中所述间隔物缺乏赖氨酸或精氨酸残基。
12.根据权利要求9-11任意一项所述的活性剂，其中所述间隔物包含一个或多个独立地选自甘氨酸、l-丙氨酸、l-丝氨酸和l-亮氨酸的残基，可选地，其中所述间隔物为klss(seq id no:113)，其中所述k或l或k和l两者为d形式。
13.根据前述权利要求中的任意一项所述的活性剂，包括所述抑制肽的至少2个拷贝。
14.根据权利要求13所述的活性剂，其中所述抑制肽的两个拷贝通过支链接头连接到所述内化肽。
15.根据前述权利要求中的任意一项所述的活性剂，其中所述内化肽具有由以下序列之一组成或包含以下序列之一的氨基酸序列：
16.一种活性剂，其具有氨基酸序列，所述氨基酸序列包括ygrkkrrqrrrklssiesdv(seqid no：58)，或由ygrkkrrqrrrklssiesdv(seq id no：58)或其变体组成，在ygrkkrrqrrrklssiesdv(seq id no：58)的变体中具有最多五个取代、删除、或添加，其中，在5个c末端氨基酸以外的位置处的3-5个氨基酸是d氨基酸。
17.一种活性剂，其具有氨基酸序列，所述氨基酸序列与序列ygrkkrrqrrrklssiesdv(seq id no：58)具有至少75％、80、85、90％或95％的氨基酸序列同一性，其中，在5个c末端氨基酸以外的位置处的3-5个氨基酸是d氨基酸。
18.根据权利要求16或17所述的活性剂，其中所述d氨基酸中没有一个占据所述活性剂中的相邻位置。
19.根据权利要求16-18中任意一项所述的活性剂，其中每个d氨基酸被至少两个独立地选自l氨基酸和甘氨酸的氨基酸与另一个d氨基酸隔开。
20.根据权利要求16-18中任意一项所述的活性剂，其中每个d氨基酸被至少三个独立地选自l氨基酸和甘氨酸的氨基酸与另一个d氨基酸隔开。
21.根据权利要求16-18中任意一项所述的活性剂，其包含4个d氨基酸。
22.根据权利要求16-18中任意一项所述的活性剂，其包含3个d氨基酸。
23.根据权利要求16-22中任意一项所述的活性剂，其缺乏多于三个连续氨基酸的延伸段，所述多于三个连续氨基酸独立地选自l氨基酸和甘氨酸，其中所述延伸段包括独立地选自r和k的两个相邻氨基酸。
24.根据权利要求16-22中任意一项所述的活性剂，其缺乏多于三个连续氨基酸的延伸段，所述多于三个连续氨基酸选自l氨基酸和甘氨酸，其中所述延伸段包括选自r或k的氨基酸。
25.根据权利要求16-22中任意一项所述的活性剂，其缺乏多于四个连续氨基酸的延伸段，所述多于四个连续氨基酸独立地选自l氨基酸和甘氨酸，其中所述延伸段包括独立地选自r和k的两个相邻氨基酸，并且前提是如果存在四个这样的连续氨基酸的延伸段，则所述延伸段位于所述活性剂的n末端。
26.根据权利要求16-22中任意一项所述的活性剂，其缺乏多于四个连续氨基酸的延伸段，所述多于四个连续氨基酸独立地选自l氨基酸和甘氨酸，其中所述延伸段包括选自r或k的氨基酸，并且前提是如果存在四个这样的连续氨基酸的延伸段，则所述延伸段位于所述内化肽的n末端。
27.根据权利要求16-22中任意一项所述的活性剂，其包括3个或4个d氨基酸，一个在位置3-5之间，第二个在位置7或8，第三个在位置9-11之间，以及可选地，第四个在位置12或13。
28.根据权利要求16-27中任意一项所述的活性剂，相对于不计算相同氨基酸的d到l取代的氨基酸序列ygrkkrrqrrrklssiesdv(seq id no：58)，所述活性剂的氨基酸序列的替换、缺失或添加为零。
29.根据前述权利要求中的任意一项所述的活性剂，其具有氨基酸序列，所述氨基酸序列由以下序列组成或包含以下序列：
30.一种活性剂，其包括与抑制肽连接的内化肽，所述抑制肽抑制psd-95与nos和/或nmdar2b的结合，其中所述内化肽具有包括rkkrrqrrr(seq id no:13)的氨基酸序列以及所述抑制肽具有在c末端包括esdv(seq id no:14)的序列，或其变体，所述变体在所述内化肽和抑制肽中总共有最多5个取代或缺失，其中所述抑制肽的至少四个c末端氨基酸是l氨基酸，并且所述内化肽的至少一个但不是全部残基是d氨基酸。
31.根据权利要求30所述的活性剂，其中所述内化肽的c末端与所述抑制肽的n末端连接为融合肽。
32.根据权利要求31或32所述的活性剂，其中，所述内化肽具有包含rkkrrqrrr(seq idno：13)的氨基酸序列，并且所述抑制肽具有在c末端包含ie[s/t]dv(seq id no：4)的序列，其中rkkrrqrrr(seq id no：13)的1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3或1-2个氨基酸残基为d氨基酸。
33.根据权利要求32所述的活性剂，其中rkkrrqrrr(seq id no:13)的2-8、2-7、2-6、2-5、2-4、2-3个残基为d氨基酸。
34.根据权利要求32所述的活性剂，其中rkkrrqrrr(seq id no:13)的3-8、3-7、3-6、3-5、3-4、4-8、4-7、4-6、4-5、5-8、5-7、5-6、6-8、6-7或7-8个残基为d氨基酸。
35.根据权利要求30或31所述的活性剂，其中所述内化肽包括grkkrrqrrr(seq id no:11)，其中1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3或1-2个残基为d氨基酸。
36.根据权利要求35所述的活性剂，其中所述内化肽的2-8、2-7、2-6、2-5、2-4或2-3个残基为d氨基酸。
37.根据权利要求35所述的活性剂，其中所述内化肽的3-8、3-7、3-6、3-5、3-4、4-8、4-7、4-6、4-5、5-8、5-7、5-6、6-8、6-7或7-8个残基是d氨基酸。
38.根据权利要求31或32所述的活性剂，其中所述内化肽包括ygrkkrrqrrr(seq idno:1)，其中1-9，1-8，1-7，1-6，1-5，1-4，1-3，1-2个残基为d氨基酸。
39.根据权利要求38所述的活性剂，其中所述内化肽的2-9、2-8、2-7、2-6、2-5、2-4或2-3个残基为d氨基酸。
40.根据权利要求38...
【专利技术属性】
技术研发人员：乔纳森·戴维·加曼，迈克尔·蒂米安斯基，戴安娜·马约尔，
申请(专利权)人：诺诺公司，
类型：发明
国别省市：
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