【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物化学领域，尤其涉及一种小分子偶联药物及其制备方法和应用。
技术介绍
1、传统的抗癌化疗药物对肿瘤不具有选择性，不优先靶向肿瘤部位，常常导致对正常细胞的毒性。在过去的三十年里，抗癌药物的发现和生产经历了巨大的变化，从传统的化疗药物到靶向药物，这些药物大大提高了肿瘤治疗精准度，降低了副作用。
2、小分子偶联药物(small molecule-drug conjugates，smdcs)是将多种不同成分的分子共价偶联而合成的药物，这些组成部分包括细胞毒性药物、激活单元、靶单元以及显像剂等，这种方式可将化疗药物精确地靶向递送癌细胞，并避免对正常细胞产生细胞毒性。小分子偶联药物的各部分一般通过不稳定的化学键连接在一起，这些化学键容易受到肿瘤微环境中过度表达的活性氧(ros)、谷胱甘肽(gsh)、ph和各种酶等因素的影响。通过特异性配体的靶向作用，smdcs到达肿瘤附近后，受到微环境的影响而释放活性药物，实现精准治疗的目的。在该领域中，目前已有多种小分子化合物作为靶向配体被研究，并引起了相当大的关注。
3、另一方面，在放射治疗中，电离辐射主要与水相互作用(水占组织重量的70-80％)，导致水辐射分解，该过程产生两种主要的反应物质：水合电子(e-aq)和羟基自由基(·oh)，其中·oh是一种具有氧化性的自由基，标准电位为2.7v，可以与dna反应从而诱导细胞凋亡；e-aq和氢自由基是高活性的还原剂，标准电位分别为-2.9v和-2.3v。这些物种表现出高化学反应性，可以作为前药激活的手段，并已被广泛研究
4、因此，本领域迫切需要开发一种基于x射线激活的小分子偶联药物，以更好地实现抗肿瘤药物的靶向，同时可以时空可控地实现药物激活。
技术实现思路
1、鉴于上述现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种小分子偶联药物及其制备方法和应用，本专利技术提供的小分子偶联药物能够被x射线激活从而释放细胞毒性药物，同时通过小分子抑制剂主动靶向肿瘤细胞，进一步提高了细胞毒性药物的靶向性，在治疗肿瘤方面显示出很好的应用前景。
2、本专利技术的技术方案如下：
3、本专利技术的第一方面，提供一种小分子偶联药物，其中，所述小分子偶联药物的结构式如式1所示：
4、
5、其中，式1中的a为细胞毒性药物。
6、可选地，所述a为单甲基澳瑞他汀e，阿霉素，喜树碱，丝裂霉素c，甲氨蝶呤，紫杉醇，长春碱中的一种。
7、可选地，所述小分子偶联药物的结构式为：
8、
9、本专利技术的第二方面，提供一种小分子偶联药物的制备方法，其中，所述制备方法包括步骤：将化合物1和化合物2发生酰胺化反应得到式1所示的小分子偶联药物；
10、所述小分子偶联药物的合成路线为：
11、
12、可选地，所述将化合物1和化合物2发生酰胺化反应得到式1所示的小分子偶联药物的步骤具体包括：
13、将化合物1和化合物2溶于有机溶剂中，再加入缩合剂、活化剂和碱，在25℃下反应5～10h，得到式1所示的小分子偶联药物。
14、可选地，所述缩合剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐,n,n'-二环己基碳酰亚胺,2-(7-氮杂苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯中的一种，所述活化剂为1-羟基苯并三氮唑，n-羟基-7-氮杂苯并三氮唑，4-二甲氨基吡啶中的一种，所述碱为三乙胺，n,n-二异丙基乙胺，吡啶中的一种，所述有机溶剂为n,n-二甲基甲酰胺，二氯甲烷，二甲基亚砜，甲苯，乙酸乙酯的一种。
15、可选地，所述化合物1和化合物2的摩尔比为1～3：1。
16、可选地，所述化合物2、缩合剂、活化剂和碱的摩尔比为1：1～3：1～3：1～3。
17、本专利技术的第三方面，提供一种药物组合物，其中，包含本专利技术所述的小分子偶联药物和药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂、稳定剂和/或稀释剂。
18、本专利技术的第四方面，提供一种本专利技术所述的小分子偶联药物在制备抗肿瘤药物中的用途。
19、有益效果：本专利技术研究开发了一种小分子偶联药物，通过在细胞毒性药物上连接两部分结构，一是能够被x射线激活从而释放细胞毒性药物的四氟叠氮苯基连接子，二是具有靶向nk1r的小分子抑制剂阿瑞匹坦，其中四氟叠氮苯基连接子能够通过x射线激活从而释放细胞毒性药物，同时具有靶向nk1r的小分子抑制剂阿瑞匹坦能够主动靶向肿瘤细胞，进一步提高了细胞毒性药物的靶向性。本专利技术提供的小分子偶联药物能更好地实现药物靶向，同时可以时空可控地实现药物激活，能很好的用于肿瘤治疗中，且经由x射线照射后对肿瘤细胞展现出更强的细胞毒性。
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1.一种小分子偶联药物，其特征在于，所述小分子偶联药物的结构式如式1所示：
2.根据权利要求1所述的小分子偶联药物，其特征在于，所述A为单甲基澳瑞他汀E，阿霉素，喜树碱，丝裂霉素C，甲氨蝶呤，紫杉醇，长春碱中的一种。
3.根据权利要求1所述的小分子偶联药物，其特征在于，所述小分子偶联药物的结构式为：
4.一种如权利要求1所述的小分子偶联药物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括步骤：将化合物1和化合物2发生酰胺化反应得到式1所示的小分子偶联药物；
5.根据权利要求4所述的小分子偶联药物的制备方法，其特征在于，所述将化合物1和化合物2发生酰胺化反应得到式1所示的小分子偶联药物的步骤具体包括：
6.根据权利要求5所述的小分子偶联药物的制备方法，其特征在于，所述缩合剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，N,N'-二环己基碳酰亚胺，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯中的一种，所述活化剂为1-羟基苯并三氮唑，N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑，4-二甲氨基吡啶中的一种，所述碱为三乙胺，N,
7.根据权利要求5所述的小分子偶联药物的制备方法，其特征在于，所述化合物1和化合物2的摩尔比为1～3：1。
8.根据权利要求5所述的小分子偶联药物的制备方法，其特征在于，所述化合物2、缩合剂、活化剂和碱的摩尔比为1：1～3：1～3：1～3。
9.一种药物组合物，其特征在于，包含如权利要求1-3中任一项所述的小分子偶联药物和药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂、稳定剂和/或稀释剂。
10.一种如权利要求1-3中任一项所述的小分子偶联药物在制备抗肿瘤药物中的用途。
...【技术特征摘要】
1.一种小分子偶联药物，其特征在于，所述小分子偶联药物的结构式如式1所示：
2.根据权利要求1所述的小分子偶联药物，其特征在于，所述a为单甲基澳瑞他汀e，阿霉素，喜树碱，丝裂霉素c，甲氨蝶呤，紫杉醇，长春碱中的一种。
3.根据权利要求1所述的小分子偶联药物，其特征在于，所述小分子偶联药物的结构式为：
4.一种如权利要求1所述的小分子偶联药物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括步骤：将化合物1和化合物2发生酰胺化反应得到式1所示的小分子偶联药物；
5.根据权利要求4所述的小分子偶联药物的制备方法，其特征在于，所述将化合物1和化合物2发生酰胺化反应得到式1所示的小分子偶联药物的步骤具体包括：
6.根据权利要求5所述的小分子偶联药物的制备方法，其特征在于，所述缩合剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，n,n'-二环己基碳酰亚胺...
【专利技术属性】
技术研发人员：耿晋，谭魁，邢琦，杨金莹，林绮娜，
申请(专利权)人：深圳先进技术研究院，
类型：发明
国别省市：
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