【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开内容涉及用于治疗通过激活血清素受体来治疗的不同医学病况的氨基烷基-吡啶衍生物，所述医学病况例如精神疾病和精神病学领域中的其它病症和病况。本公开内容还涉及用于制备这些氨基烷基-吡啶衍生物和相应中间体的各种方法以及使用这些氨基烷基-吡啶衍生物来治疗精神障碍的方法。
技术介绍
1、精神障碍是引起异常思维和知觉的心理障碍。患有精神病的人脱离现实。精神障碍(psychiatric disorder)，也称为精神疾病和精神障碍(mental disorder)，包括宽范围的病症，所述病症包括但不限于抑郁症、焦虑和恐慌症、精神分裂症、进食障碍、物质使用障碍、创伤后应激障碍、注意力缺陷/多动障碍和强迫症。症状的严重程度不同，使得一些个体经历阻碍正常社会功能的衰弱性疾病，而其它个体遭受较温和的症状或伴随跨越他们的生命周期的间歇性重复的发作。虽然在精神疾病病况之中表现和诊断标准部分不同，但在疾病之间存在值得注意的共同的内表型，并且通常存在共病。具体地，存在与心境、认知和行为的改变相关联的内表型。有趣的是，这些内表型中的许多也扩展至神经病况。例如，在患有注意力缺陷障碍、注意力缺陷多动障碍、进食障碍、物质使用障碍、精神分裂症、抑郁症、强迫症、创伤性脑损伤、脆性x、阿尔茨海默病、帕金森病和额颞叶痴呆症的患者中报告了注意力缺陷。
2、抑郁和焦虑是世界范围内最常见的精神障碍中的两种。抑郁是多方面的病况，其特征在于心境紊乱的发作，同时伴有其它症状，例如快感缺乏、精神运动性疾患、内疚感觉、注意力缺陷和自杀倾向，所有所述症状可能在严重程度方面不同
3、血清素(5-羟色胺，5-ht)的受体是一类重要的g蛋白偶联受体。血清素被认为在涉及学习和记忆、睡眠、体温调节、心境、运动活动、疼痛、性行为和攻击行为、食欲、神经退行性调节和生物节律的过程中发挥作用。并不令人惊讶的是，许多精神健康障碍以及神经障碍受脑的血清素能信号传导系统的改变、功能障碍、退行性变和/或损伤的影响，这可以部分解释神经精神病学和神经疾病中的常见内表型和共病。例如，血清素信号传导的功能障碍与病理生理病况有关联，所述病理生理病况例如焦虑、抑郁、强迫症、精神分裂症、自杀、孤独症、偏头痛、呕吐、酒精中毒、神经退行性障碍、慢性疼痛、存在性疼痛、双相性精神障碍、强迫症和吸烟。许多调制血清素能功能的治疗剂是可商购获得的，包括血清素再摄取抑制剂、选择性血清素再摄取抑制剂(ssri)和单胺氧化酶抑制剂，并且虽然主要是开发用于抑郁症的，但这些治疗剂中的许多用于多种其它医学适应症，其包括但不限于阿尔茨海默病和其它神经退行性疾病中的抑郁、慢性疼痛、存在性疼痛、双相性精神障碍、强迫症、焦虑症和戒烟。然而，在许多情况下，与安慰剂相比，市售药物显示出有限的益处，可能花费六周或更长时间来起作用，并且对于一些患者，是与若干副作用相关联的，所述副作用包括睡眠困难、困倦、疲劳、虚弱、血压变化、记忆问题、消化问题、体重增加和性问题。因此，在工业上需要更有效的药物用于治疗这些病症。
4、由于严格的法律控制，致幻神经科学领域见证了在几十年的有限研究之后的近期复兴。致幻药是人类已知的最古老的精神药理学药剂类别之一，并且在不参考包括人类学、民族药理学、精神病学、心理学、社会学及其他的各种研究领域的情况下，不能被完全理解。致幻药(血清素能致幻剂)，例如麦角酸二乙酰胺(lsd)、赛洛西宾、n,n-二甲基色胺(dmt)和麦司卡林，是改变感官知觉和心境并影响许多认知过程的强有力的精神活性物质。它们能够在视觉和听觉处理中诱导严重的歪曲连同改变的自我感觉和自我与外界的关系，这被许多使用者描述为神秘体验。它们通常被认为是生理上安全的，并且不会导致依赖性或成瘾。它们的起源早于文字记载的历史，并且早期文化在许多社会文化和仪式背景下采用它们。在几乎同时代的lsd的发现和脑中的血清素的测定之后，早期研究集中在lsd和其它致幻药具有血清素能基础用于它们的作用的可能性。如今存在的共识是经典致幻药是在脑5-羟色胺(血清素)2a(5-ht2a)受体处的激动剂或部分激动剂。多年来开发了若干有用的啮齿动物模型以帮助理解脑中的5-ht2a受体激活的神经化学效应，并且采用了各种成像技术来测定受致幻药直接影响的关键脑区。
5、致幻药诱导急性效应和在它们的急性效应消退之后长期的持续性效应这两者，其包括心境和脑功能的变化。长期持续的效应可能来源于它们的独特的受体亲和力，所述受体亲和力经由神经调制系统影响神经传递，其用于调制脑活动，即神经可塑性，并且促进细胞生存，是神经保护性的，并且调制脑神经免疫系统。引起这些长时程神经调制变化的机制仍在研究中，但可能包括表观遗传修饰、基因表达变化和突触前及突触后受体密度的调制。因此，先前研究不足的致幻药物可能潜在地提供下一代神经治疗剂，其中治疗抗性精神和神经疾病(例如抑郁症、创伤后应激障碍、痴呆症和成瘾)可以变得可治疗，伴随减弱的药理学风险特征。随机对照临床研究证实了经典致幻药在人中的抗抑郁和其它治疗效果。重要的是，这些治疗效果被快速(数小时至数日)诱导，并且与市售血清素能抗抑郁剂(例如ssri)的效果相比经常是更强烈和持久的。根据此类研究，明显的是5-ht2a受体的激动剂可能代表一类新的快速作用的和高度有效的抗抑郁剂，其将特别可用于治疗通过常规方法管理无效的患者。
6、大体上，致幻治疗模型由施用致幻药物以诱导神秘体验组成，其中持续时间取决于致幻药，但在赛洛西宾(目前最常用的用于此目的药剂)的情况下，经常持续四个小时或更长时间。这使得参与者能够解决和整合困难的感觉和情况，引起持久的抗抑郁和抗焦虑效果。诸如赛洛西宾和lsd等经典的致幻药正作为潜在的候选者被研究。在一项用经典致幻药治疗与威胁生命的疾病相关联的抑郁和焦虑的研究中，发现在支持性环境中，赛洛西宾持续地产生显著的和持久的抗抑郁和抗焦虑效果。
7、此外，新出现的临床研究和证据表明，致幻药辅助疗法还显示出作为难治性物质使用障碍和其它精神健康病况的替代治疗的潜力。例如，近期研究表明赛洛西宾辅助疗法可用于治疗酒精使用障碍。同样是近期，发现赛洛西宾辅助疗法本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种以下结构的化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中杂芳基和芳基可以是未被取代的或被一个或多个取代基取代的，所述取代基独立地选自羟基、C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C5环烷基、C1-C5烷氧基、卤代、-CF3、-CN、-NH2和-NO2；
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R1是C1-C8烷基、-S(C1-C8烷基)、卤代或-CF3。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R1是C1-C6烷基、-S(C1-C6烷基)、卤代或-CF3。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中R2是氢。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中R3和R4是甲氧基。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，其
12.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中R6是氢。
13.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中R6是苄基，其中苄基的苯环任选被1-2例R6a取代，并且对于各次出现各R6a独立地选自羟基、氟代和甲氧基，或者其中可以将任何两个相邻的R6a连同它们附接于其上的原子一起形成亚甲基二氧基环。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中所有杂芳基、芳基、烷基、烯基、炔基、环烷基和杂环基是未被取代的。
15.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构：
16.一种药物组合物，其包含药学上有效量的根据权利要求1-15中任一项所述的化合物及其药学上可接受的载体。
17.一种治疗受试者的精神障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求1-15中任一项所述的化合物。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述精神障碍是抑郁症、焦虑症或物质使用障碍以及与其相关联的任何症状或病症。
19.一种激活细胞的5-HT2A受体的方法，所述方法包括实现向所述细胞施用有效量的根据权利要求1-15中任一项所述的化合物。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种以下结构的化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中杂芳基和芳基可以是未被取代的或被一个或多个取代基取代的，所述取代基独立地选自羟基、c1-c5烷基、c2-c5烯基、c2-c5炔基、c3-c5环烷基、c1-c5烷氧基、卤代、-cf3、-cn、-nh2和-no2；
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中r1是c1-c8烷基、-s(c1-c8烷基)、卤代或-cf3。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中r1是c1-c6烷基、-s(c1-c6烷基)、卤代或-cf3。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中r2是氢。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中r3和r4是甲氧基。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中r5是氢、甲基或乙基。
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【专利技术属性】
技术研发人员：B·T·奥尼尔，J·W·科伊，A·C·克鲁格尔，
申请(专利权)人：吉尔伽美什制药公司，
类型：发明
国别省市：
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