【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于兽药合成，具体涉及一种马波沙星关键中间体6,8-二氟-1-(甲氨基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸(中间体iv)的合成。
技术介绍
1、6,8-二氟-1-(甲氨基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸(中间体iv)的化学式：c6h6f2n2o2。
2、
3、马波沙星(marbofloxacin)是一种新型的氟喹诺酮类抗菌药，属于第三代喹诺酮类抗菌药物，最早由瑞士罗氏公司研制，并由法国vetoquinol公司进一步开发，于1995年先后在英国、法国上市，该药物通过抑制细菌的dna转录酶从而抑制细菌的生长，对革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌和支原体均有抗菌作用，具有广泛的抗菌活性并且有非常优良的动力学特征，杀菌力强，为动物专用新型抗菌药。马波沙星通过口服和注射给药均能够吸收良好，毒副作用较低。
4、其中，中间体iv是合成马波沙星的关键中间体。基于对马波沙星成本的核算发现，马波沙星的单位物料成本在2000左右，其中初始物料(中间体iv)占比85％左右，严重影响后续的产业化生产。
5、传统上，合成中间体iv的方法主要以2,3,4,5-四氟苯甲酰乙酸乙酯为初始底物，经四步反应，可制备中间体iv。然而，此类反应存在如下的问题：①使用刺激性的乙酸酐；②2,3,4,5-四氟苯甲酰乙酸乙酯的成本高；③反应步骤过长等，从而不适合产业化的生产。
6、
7、以2,3,4,5-四氟苯甲酰乙酸乙酯为初始底物，
8、
技术实现思路
1、为了解决上述的技术问题，本专利技术提供了一种马波沙星关键中间体6,8-二氟-1-(甲氨基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸(中间体iv)的合成方法，其中使用廉价的四氟苯甲酰氯、n,n-二甲氨基丙烯酸乙酯和甲酰甲基肼为底物，经一锅两步反应后，生成中间体ii，中间体ii在稀硫酸条件下进行水解与脱甲酰基，可制备中间体iii。中间体iii与甲基哌嗪进行取代反应，可制备目标中间体iv。与常规的方法相比，该过程避免了价格昂贵2,3,4,5-四氟苯甲酰乙酸乙酯的使用，刺激性乙酸酐的使用等，仅需使用廉价易得的底物，经简单的升降温与过滤操作，即可制备目标的中间体。综上所述，该策略操作更为简单，均使用廉价易得的底物，并且收率高。
2、反应式为：
3、
4、中间体i的合成：四氟苯甲酰氯与n,n-二甲氨基丙烯酸乙酯在三乙胺条件下进行取代反应，生成中间体i；更具体地，将四氟苯甲酰氯、三乙胺溶于溶剂中，滴加n,n-二甲氨基丙烯酸乙酯进行取代反应，生成中间体i；
5、中间体ii的合成：将中间体i与甲酰甲基肼进行氢胺化取代反应，生成中间体ii。
6、中间体ii的合成也可以采用一锅两步反应，直接以四氟苯甲酰氯、n,n-二甲氨基丙烯酸乙酯和甲酰甲基肼为初始物料，制备得到中间体i后无需分离，一锅法制备得到，具体步骤如下：
7、1)、四氟苯甲酰氯与n,n-二甲氨基丙烯酸乙酯在三乙胺条件下进行取代反应，生成中间体i(未做分离)；
8、2)、中间体i与甲酰甲基肼进行氢胺化取代反应，生成中间体ii。
9、步骤1)所述的取代反应中，四氟苯甲酰氯、n,n-二甲氨基丙烯酸乙酯与三乙胺的摩尔比为1.0:1.0～1.3:1.0～1.5，进一步优选四氟苯甲酰氯、n,n-二甲氨基丙烯酸乙酯与三乙胺的摩尔比为1.0:1.0～1.1:1.2～1.4，所述反应溶剂为甲苯。
10、中间体iii合成：中间体ii在稀硫酸条件下进行水解与脱甲酰基反应得到中间体iii。
11、中间体iv的合成：中间体iii与甲基哌嗪进行取代反应，得到中间体iv。
12、上述的中间体i合成方法中，优选所述四氟苯甲酰氯、n,n-二甲氨基丙烯酸乙酯与三乙胺的摩尔比为1.0:1.05:1.3。
13、上述的中间体i合成方法中，所述反应溶剂为甲苯。
14、上述的中间体i合成方法中，所述滴加温度为35～40℃，反应温度为80～90℃，反应时间为2～4h。
15、上述中间体ii的合成方法中，所述中间体i与甲酰甲基肼的摩尔比为1.0:1.0～1.3，优选为1.0:1.1。
16、上述的中间体ii合成方法中，所述反应溶剂为甲苯。
17、上述的中间体ii合成方法中，所述滴加温度为20～25℃，反应温度为回流，反应时间为0.5～2h。
18、上述的中间体ii合成方法中，所述反应还包含后处理步骤，所述后处理步骤为，反应结束后，降温过滤，干燥后，得到中间体ii。
19、上述的中间体iii合成方法中，所述中间体ii与硫酸的摩尔比为1.0:1.0～1.2。
20、上述的中间体iii合成方法中，所述反应溶剂为水。
21、上述的中间体iii合成方法中，所述的反应温度为回流，反应时间为7～10h。
22、上述的中间体iii合成方法中，所述反应还包含后处理步骤，所述后处理步骤为，反应结束后，降温过滤，干燥后，得到中间体iii。
23、上述的中间体iv合成方法中，所述中间体iii与甲基哌嗪的摩尔比为1.0:1.0～1.1；更优选地，中间体iii与甲基哌嗪的摩尔比为1.0:1.02～1.06。
24、上述的中间体iv合成方法中，所述反应溶剂为无水乙醇。
25、上述的中间体iv合成方法中，所述的反应温度为回流，反应时间为6～8h。
26、上述的中间体iv合成方法中，所述反应还包含后处理步骤，所述后处理步骤为，反应结束后，降温过滤，干燥后，得到中间体iv。
27、有益效果：
28、与现有技术相比，本专利技术具有如下的优势：
29、(1)采用更为廉价的四氟苯甲酰氯作为初始原料，避免了2,3,4,5-四氟苯甲酰乙酸乙酯的使用，从而使成本进一步降低；
30、(2)采用n,n-二甲氨基丙烯酸乙酯与四氟苯甲酰氯反应生成中间体i的过程，比现有技术具有明显的优势：①现有技术中采用四氟苯甲酰氯需与格氏试剂反应制备2,3,4,5-四氟苯甲酰乙酸乙酯需再进行脱酯等多步操作，而本专利技术方案可直接一步合成相同的中间体i。②现有技术中采用2,3,4,5-四氟苯甲酰乙酸乙酯需与原甲酸三乙酯与乙酸酐反应后，再与甲酰甲基肼反应，通过本专利技术方案可直接一步合成相同的本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种高效合成马波沙星关键中间体IV的方法，其特征在于，该方法以四氟苯甲酰氯、N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯和甲酰甲基肼为初始物料，制备得到中间体II；中间体II水解与脱甲酰基后得到中间体III，中间体III与甲基哌嗪进行取代反应，得到中间体IV；合成路线如下式所示：
2.根据权利要求1所述的高效合成马波沙星关键中间体IV的方法，其特征在于，中间体II的合成包括如下步骤：
3.根据权利要求1所述的高效合成马波沙星关键中间体IV的方法，其特征在于，中间体II在稀硫酸条件下进行水解与脱甲酰基反应，反应时间为7～10h。
4.根据权利要求1所述的高效合成马波沙星关键中间体IV的方法，其特征在于，中间体III与甲基哌嗪的摩尔比为1.0:1.0～1.1。
5.根据权利要求2所述的高效合成马波沙星关键中间体IV的方法，其特征在于，步骤1)所述的取代反应中，四氟苯甲酰氯、N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯与三乙胺的摩尔比为1.0:1.0～1.3:1.0～1.5。
6.根据权利要求2所述的高效合成马波沙星关键中间体IV的方法，其特征在于，步骤1)
7.根据权利要求2所述的高效合成马波沙星关键中间体IV的方法，其特征在于，步骤2)中滴加温度为20～25℃，反应温度为回流，反应时间为0.5～2h。
8.根据权利要求2所述的高效合成马波沙星关键中间体IV的方法，其特征在于，中间体I与甲酰甲基肼的摩尔比为1.0:1.0～1.3。
9.根据权利要求2所述的高效合成马波沙星关键中间体IV的方法，其特征在于，所述溶剂为甲苯。
10.一种一锅两步反应合成中间体II的方法，其特征在于，四氟苯甲酰氯与N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯在三乙胺条件下进行取代反应，生成中间体I；中间体I与甲酰甲基肼进行氢胺化取代反应，生成中间体II。
...【技术特征摘要】
1.一种高效合成马波沙星关键中间体iv的方法，其特征在于，该方法以四氟苯甲酰氯、n,n-二甲氨基丙烯酸乙酯和甲酰甲基肼为初始物料，制备得到中间体ii；中间体ii水解与脱甲酰基后得到中间体iii，中间体iii与甲基哌嗪进行取代反应，得到中间体iv；合成路线如下式所示：
2.根据权利要求1所述的高效合成马波沙星关键中间体iv的方法，其特征在于，中间体ii的合成包括如下步骤：
3.根据权利要求1所述的高效合成马波沙星关键中间体iv的方法，其特征在于，中间体ii在稀硫酸条件下进行水解与脱甲酰基反应，反应时间为7～10h。
4.根据权利要求1所述的高效合成马波沙星关键中间体iv的方法，其特征在于，中间体iii与甲基哌嗪的摩尔比为1.0:1.0～1.1。
5.根据权利要求2所述的高效合成马波沙星关键中间体iv的方法，其特征在于，步骤1)所述的取代反应中，四氟苯甲酰氯、n,n-二甲氨基丙烯酸乙酯与...
【专利技术属性】
技术研发人员：冯彬彬，陆清，陶琦，杨浩杰，
申请(专利权)人：江苏恒盛药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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