【技术实现步骤摘要】
本披露涉及内皮素受体拮抗剂(era)齐泊腾坦与钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白2(sglt-2)抑制剂达格列净组合，用于在治疗某些内皮素相关疾病中使用。
技术介绍
1、内皮素-1(et-1)是一种有效的血管收缩肽。et-1(由内皮素a和b(eta和etb)受体调节)是高度有效的全身性血管收缩剂和肾脏疾病进展的驱动因子。在慢性肾脏疾病(ckd)中，et-1水平随尿白蛋白肌酐比(uacr)和肾功能损伤的严重程度而增加(grenda等人,nephrol dial transplant.[肾脏病透析与移植]2007；22(12):3487-3494；kohan am jkidney dis.[美国肾脏疾病杂志]1997；29(1):2-26)。et-1的病理作用(包括蛋白尿、血管收缩和炎症)被认为主要由内皮a(eta)受体驱动(goddard等人,circulation.[循坏]2004；109(9):1186-1193)。eta拮抗剂已展示出肾脏保护作用。在糖尿病性肾脏疾病(dkd)中，已证明尿白蛋白肌酐比(uacr)下降30％(heerspink等人,diabetes obes metab.[糖尿病肥胖与代谢]2018；20(8):1829-1835；heerspink等人,lancet[柳叶刀]2019；393(10184):1937-1947)。然而，由于液体潴留和心力衰竭住院的问题，使用eta受体拮抗剂的临床开发受到限制(heerspink等人,lancet[柳叶刀]2019；393(10184):1937-1947)。齐泊腾坦是一
2、sglt-2抑制剂由于糖尿可作为渗透性利尿剂，从而在很大程度上独立于全身性钠负荷的变化来增加尿量并降低容量超负荷。sglt-2抑制剂阻断肾脏对葡萄糖的重吸收，增加葡萄糖排泄，并降低血糖浓度。除了该良好表征的作用模式之外，sglt-2抑制剂还降低血压、降低血管僵硬度、改善内皮功能，并且具有类似于era的抗炎和抗纤维化特性(h.j.heerspink等人,circulation[循环](2016),134(10):752-772)。sglt2抑制剂已被证明对dkd有效(stephens等人,diabetes obes metab.[糖尿病肥胖与代谢]2020；22增刊1:32-45)。dapa-ckd试验正在研究达格列净对ckd的功效，该试验最近因压倒性功效而提前终止。2019年在华盛顿特区举行的美国肾脏病学会(american society of nephrology)年度肾脏周会议上呈现的sonar试验的事后分析(posthoc analysis)表明，在服用eta拮抗剂阿曲生坦和sglt2抑制剂两者的dkd患者子集(n＝14)中，与单独服用阿曲生坦相比，uacr下降有所增加，并且由阿曲生坦(一种液体潴留的替代品)导致的增重有所减少。
3、齐泊腾坦(n-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-[4-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]吡啶-3-磺酰胺)具有式i的化学结构
4、
5、齐泊腾坦(也称为zd4054)已在wo 1996040681中作为内皮素受体拮抗剂连同齐泊腾坦的化学合成的详细信息一同披露。齐泊腾坦对内皮素a受体的特异性抑制已被morris等人,british journal of cancer[英国癌症杂志](2005),92,2148-2152报告。
6、达格列净((1s)-1,5-酐-1-{4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基}-d-葡萄糖醇)具有式ii的化学结构
7、
8、达格列净是一种有效的、高选择性的且具有口服活性的人肾脏钠依赖性葡萄糖转运蛋白2(sglt2)抑制剂(sglt2i)，已获批用来改善患有2型糖尿病的成人的血糖控制(作为饮食和运动的辅助手段)，并降低患有2型糖尿病和已确定的心血管疾病或具有多种心血管风险因素的成人因心力衰竭而住院的风险。达格列净已在wo 2003099836中连同化学合成的详细信息一同披露。
9、当将内皮素a受体的特异性抑制剂齐泊腾坦与sglt-2抑制剂达格列净组合时，达格列净的利尿作用可通过与内皮素受体拮抗剂齐泊腾坦相关联的液体潴留副作用而减轻，从而减轻与两者各自单独的化合物相关联的风险。
技术实现思路
1、在本说明书中，已表明达格列净可减轻齐泊腾坦驱动的血液稀释，其中血液稀释被定义为血细胞比容浓度降低，并因此突出了齐泊腾坦和达格列净的组合在证明用于治疗某些内皮素相关疾病中的功效的潜力。
2、内皮素-1(由内皮素a和b(eta和etb)受体调节)是高度有效的全身性血管收缩剂和肾脏疾病进展的驱动因子。eta拮抗剂阻断可改善肾功能，而etb阻断不是优选的，因为etb还清除循环内皮素-1。
3、由于内皮素出现在许多心-肾代谢疾病中，内皮素相关疾病与血管收缩、增殖或炎症的增加相关联。此类内皮素相关疾病的实例为高血压、冠状动脉疾病、心功能不全、肾缺血和心肌缺血、慢性肾脏疾病(ckd)。特别地，ckd与高血压或糖尿病相关联(糖尿病性肾脏疾病，dkd)。era通过具有急性(外周血管舒张)和慢性(血管舒张、改善血管结构和调节交感神经活性、抗血栓、抗炎)作用，可能有益于治疗外周动脉闭塞性疾病，包括糖尿病性动脉病。
4、sglt-2的作用方式导致同时抑制肾单位近端小管中葡萄糖和钠的摄取，这被认为导致肾小管-肾小球反馈的重置，推定可导致肾小球超滤现象。sglt-2抑制剂的功效被认为随着血浆葡萄糖水平的降低或肾小球滤过率(gfr)的下降而降低，因此，sglt-2抑制剂具有发生低血糖症的固有低风险。因此，sglt-2抑制剂的性质可能为治疗包括hfpef在内的hf开辟一条途径，即使是在非糖尿病患者中(p.martens等人,curr treat options cardio med[心血管医学当前的治疗选择](2017),19:23)。
5、与sglt-2抑制剂的药理作用相关联的副作用是容量消耗/血管内容量收缩，可能导致脱水、血容量过低、直立性低血压或低血压。因此，sglt-2抑制剂通常诱导血细胞比容(hot，一种血液浓度的标志物)的增加和增加的血液粘度(其是外周血管疾病背景下血管损伤的推定原因)。
6、通过sglt-2抑制剂的药理作用，血清肌酐增加，并且egfr降低。当开具齐泊腾坦(一种可有效阻断eta受体的era)与达格列净组合的处方时，齐泊腾坦可适合于治疗内皮素相关疾病。当将era与sglt-2抑制剂组合时，这种sglt-2抑制剂的利尿作用及其在降低心力衰竭风险方面的潜在药理作用可能适合于减轻通常与era相关联的最突出的副作用，如液体潴留和潜在相关联的增加的充血性心力衰竭的风险。这种组合治疗可对所披露的内皮素相关疾病产生药理作用，同时即使在齐泊腾坦的最佳有本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.齐泊腾坦，N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-[4-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]吡啶-3-磺酰胺，
2.根据权利要求1所述的用途，其中齐泊腾坦或其药学上可接受的盐与达格列净组合每日施用一次。
3.根据权利要求2所述的用途，其中齐泊腾坦或其药学上可接受的盐以约5mg的剂量施用，和达格列净以10mg的剂量施用。
4.根据权利要求2所述的用途，其中齐泊腾坦或其药学上可接受的盐以约1.5mg的剂量施用，和达格列净以10mg的剂量施用。
5.根据权利要求2所述的用途，其中齐泊腾坦或其药学上可接受的盐以约0.25mg的剂量施用，和达格列净以10mg的剂量施用。
6.根据权利要求2所述的用途，其中所述患者是具有eGFR 20-60ml/min/1.73m2的、被分类为1-4期患者的慢性肾脏疾病患者。
7.根据权利要求6所述的用途，其中所述人患者是被分类为3-4期患者的慢性肾脏疾病患者。
8.齐泊腾坦，N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-[4-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]吡
9.根据权利要求8所述的用途，其中齐泊腾坦或其药学上可接受的盐与达格列净组合每日施用一次。
10.根据权利要求9所述的用途，其中齐泊腾坦或其药学上可接受的盐以约5mg的剂量施用，和达格列净以10mg的剂量施用。
11.根据权利要求9所述的用途，其中齐泊腾坦或其药学上可接受的盐以约1.5mg的剂量施用，和达格列净以10mg的剂量施用。
12.根据权利要求9所述的用途，其中齐泊腾坦或其药学上可接受的盐以约0.25mg的剂量施用，和达格列净以10mg的剂量施用。
13.根据权利要求9所述的用途，其中所述患者是具有eGFR 20-60ml/min/1.73m2的、被分类为1-4期患者的慢性肾脏疾病患者。
14.根据权利要求13所述的用途，其中所述人患者是被分类为3-4期患者的慢性肾脏疾病患者。
15.齐泊腾坦，N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-[4-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]吡啶-3-磺酰胺，
16.根据权利要求15所述的用途，其中齐泊腾坦或其药学上可接受的盐与达格列净组合每日施用一次。
17.根据权利要求16所述的用途，其中齐泊腾坦或其药学上可接受的盐以约5mg的剂量施用，和达格列净以10mg的剂量施用。
18.根据权利要求16所述的用途，其中齐泊腾坦或其药学上可接受的盐以约1.5mg的剂量施用，和达格列净以10mg的剂量施用。
19.根据权利要求16所述的用途，其中齐泊腾坦或其药学上可接受的盐以约0.25mg的剂量施用，和达格列净以10mg的剂量施用。
20.根据权利要求16所述的用途，其中所述患者是具有eGFR 20-60ml/min/1.73m2的、被分类为1-4期患者的慢性肾脏疾病患者。
21.根据权利要求20所述的用途，其中所述人患者是被分类为3-4期患者的慢性肾脏疾病患者。
...【技术特征摘要】
1.齐泊腾坦，n-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-[4-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]吡啶-3-磺酰胺，
2.根据权利要求1所述的用途，其中齐泊腾坦或其药学上可接受的盐与达格列净组合每日施用一次。
3.根据权利要求2所述的用途，其中齐泊腾坦或其药学上可接受的盐以约5mg的剂量施用，和达格列净以10mg的剂量施用。
4.根据权利要求2所述的用途，其中齐泊腾坦或其药学上可接受的盐以约1.5mg的剂量施用，和达格列净以10mg的剂量施用。
5.根据权利要求2所述的用途，其中齐泊腾坦或其药学上可接受的盐以约0.25mg的剂量施用，和达格列净以10mg的剂量施用。
6.根据权利要求2所述的用途，其中所述患者是具有egfr 20-60ml/min/1.73m2的、被分类为1-4期患者的慢性肾脏疾病患者。
7.根据权利要求6所述的用途，其中所述人患者是被分类为3-4期患者的慢性肾脏疾病患者。
8.齐泊腾坦，n-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-[4-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]吡啶-3-磺酰胺，
9.根据权利要求8所述的用途，其中齐泊腾坦或其药学上可接受的盐与达格列净组合每日施用一次。
10.根据权利要求9所述的用途，其中齐泊腾坦或其药学上可接受的盐以约5mg的剂量施用，和达格列净以10mg的剂量施用。
11.根据权利要求9所述的用途，其中齐泊腾坦或其药学上可接受的盐以约1.5mg的剂量施用...
【专利技术属性】
技术研发人员：P·格雷斯利，C·阿尔斯特罗姆，S·斯克蒂克，R·孟席斯，AK摩西亚，M·桑纳克，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：
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