【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及生物医药，尤其涉及一种吲哚菁绿-透明质酸-多肽偶联物及其制备方法和应用。
技术介绍
1、癌症一直是威胁人类生命的杀手之一，也是当前全球医药研究领域所面临的重要挑战。其高死亡率、高发病率以及年轻化的趋势让癌症成为科学研究的重中之重，因此探寻癌症的治疗方法也迫在眉睫。
2、透明质酸可与多种功能性蛋白质通过特异和非特异的相互作用在细胞外基质(ecm)中发挥多种结构性功能，并且在细胞与特定分子/受体的通讯转导也起着至关重要的作用，例如：cd44、神经聚糖、胶质透明质酸结合蛋白(ghap)和淋巴管内皮透明质酸受体1(lyve-1)等均可与透明质酸相互作用。目前的研究结果表明，cd44在多种肿瘤细胞表面均有高表达，所以透明质酸被认为可作为药物载体发挥重要的靶向功能。
3、抗癌肽(acp)由于具有抗癌活性广谱、免疫原性小、杀灭癌细胞迅速、有一定的选择性、优异的组织渗透性、不易产生耐药性、合成容易等优点，并且易于修饰以增强体内稳定性和生物活性，使其具备开发成为新一代抗肿瘤药物的潜质，成为治疗癌症的理想候选分子。
4、近几十年来，包括光热疗法(ptt)和光动力疗法(pdt)在内的光疗在实现抗肿瘤方面取得了长足的进步，ptt是一种利用光热剂产生局部热疗来摧毁癌细胞的方法，例如金纳米壳和吲哚菁绿作为常见的光热剂抗肿瘤治疗效果已经在临床试验中得到了评估。pdt利用光敏剂产生活性氧(ros)损伤癌细胞，例如血卟啉衍生物(hpd)等，临床应用已超过40年。对于癌症的光热动力治疗，开发优质的治疗药物是至关重要
5、现有技术中已经提供了一些含有光热剂的抗肿瘤治疗剂，例如，中国专利技术专利cn118267343a提供了一种光热-光动力协同抗菌冷冻干燥微针，其含有透明质酸包裹负载吲哚菁绿的zif-8纳米粒；中国专利技术专利cn117731775a提供了一种透明质酸修饰的载药纳米复合物，该复合物含有透明质酸和吲哚菁绿；中国专利技术专利cn116712665a提供了一种光热-化疗联合治疗剂，采用微针的形式将药物填充在微针的空穴中。然而，上述治疗剂中的透明质酸和光热剂通过包裹或者复合的形式混合，在应用时尤其是进入人体内循环后稳定性差，易脱落，不利于充分发挥光热剂的治疗作用。中国专利技术专利cn114349807a提供了一种唾液酸连接吲哚菁绿sia-icg，该产物将icg以酰胺键连接在唾液酸上，然而唾液酸作为一种单糖，其在体内的代谢速度仍较快，光热剂发挥作用的持久性仍有待提高。
6、目前，现有技术中还未有研究过如何利用光热和光动力方式协同抗癌肽治疗肿瘤的药物或方法。
技术实现思路
1、针对上述问题，本申请提出如下技术方案：
2、一方面，本申请提供了一种吲哚菁绿-透明质酸-多肽偶联物，其包含如式(i)所示的结构式：
3、
4、式(i)中，r1为含有至少两个氨基酸的多肽，r2具有如下式(ii)所示结构：
5、
6、n的取值范围为1～25。
7、在一种实施方式中，n的取值可以是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25。
8、在一种实施方式中，n的取值范围优选5～25，更优选8～12。
9、可以理解的是，本申请所述多肽为至少两个氨基酸分子脱水缩合而成以肽键连接的化合物，在本申请中，其可以采用已知具有生物活性功效的小分子肽，例如具有抗菌、降血压、降血脂、防治血栓、抗炎、抗肿瘤等功效。
10、在一种实施方式中，与r1相邻的亚胺键来源于多肽的n端，具体的，该亚胺键由多肽的n端氨基和4-羧基苯甲醛的醛基反应形成。
11、在一种实施方式中，所述多肽为抗癌肽，例如tat-kla肽。
12、在一种实施方式中，所述多肽为tat-kla肽。
13、在一种实施方式中，所述tat-kla肽的氨基酸序列自n端至c端为：
14、ygrkkrrqrrr-gg-d(klaklakklaklak)。
15、在一种实施方式中，tat-kla肽的分子量为3180.31da。
16、在如式(i)所示的偶联物中，r2基团来源于吲哚菁绿伯胺(icg-nh2)，分子式为c47h56n4o4s，分子量773.04。
17、在如式(i)所示的偶联物中，r1为取代的tat-kla肽，r2为取代的icg-nh2，透明质酸作为以化学键形式同时固定二者的分子骨架载体。其中，tat-kla肽通过由己二酸二酰肼(adh)和4-羧基苯甲醛(cba)形成的连接桥与透明质酸的部分双糖单体的羧基连接，连接桥中的己二酸二酰肼与ha通过酰胺键相连，4-羧基苯甲醛与己二酸二酰肼以酰胺键相连，tat-kla肽与4-羧基苯甲醛通过亚胺键相连。icg-nh2的氨基与透明质酸的部分双糖单体的羧基形成酰胺键连接。
18、另一方面，本申请还提供了所述的吲哚菁绿-透明质酸-多肽偶联物的制备方法，包括：
19、s1、将透明质酸和己二酸二酰肼反应，制得中间产物ha-adh；
20、s2、将步骤s1获得的ha-adh与4-羧基苯甲醛反应，制得中间产物ha-adh-cba；
21、s3、将多肽与步骤s2获得的ha-adh-cba反应，获得透明质酸-多肽偶联物；
22、s4、将吲哚菁绿伯胺与步骤s3获得的透明质酸-多肽偶联物的单体中剩余的羧基进行酰胺化反应，获得所述吲哚菁绿-透明质酸-多肽偶联物。
23、在一种实施方式中，所述多肽为tat-kla肽。
24、在一种实施方式中，所述透明质酸的分子量为1000～20000da。
25、优选的，透明质酸的分子量为8000da。
26、在一种实施方式中，所述s1中，透明质酸和己二酸二酰肼的摩尔比为1：(2～6)，优选为1:5。
27、在一种实施方式中，所述s1中，透明质酸和4-羧基苯甲醛的摩尔比为1：(1～3)，优选为1:1.5。
28、在一种实施方式中，所述s3中，多肽与ha-adh-cba的摩尔比为(0.5～5)：(0.5～5)，优选为1:1。
29、在一种实施方式中，所述s4中，吲哚菁绿伯胺与透明质酸-多肽偶联物的摩尔比为(0.5～5)：(0.5～5)，优选为1:1。
30、在一种实施方式中，所述s1、s2和s4的反应过程中加入催化剂，所述催化剂1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(edci)和n-羟基琥珀酰亚胺(nhs)。
31、优本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种吲哚菁绿-透明质酸-多肽偶联物，其特征在于，其包含如式(I)所示的结构式：
2.根据权利要求1所述的吲哚菁绿-透明质酸-多肽偶联物，其特征在于，所述多肽为TAT-KLA肽。
3.如权利要求1或2所述的吲哚菁绿-透明质酸-多肽偶联物的制备方法，其特征在于，包括：
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述多肽为TAT-KLA肽；
5.根据权利要求3或4所述的方法，其特征在于，所述S1中，透明质酸和己二酸二酰肼的摩尔比为1：(2～6)；
6.一种药物组合物，其特征在于，包含如权利要求1或2所述的吲哚菁绿-透明质酸-多肽偶联物。
7.一种药物制剂，其特征在于，包含如权利要求1或2所述的吲哚菁绿-透明质酸-多肽偶联物和至少一种药学上可接受的辅料。
8.如权利要求1或2所述的吲哚菁绿-透明质酸-多肽偶联物，或如权利要求3-5任一所述的方法制备获得的吲哚菁绿-透明质酸-多肽偶联物，或如权利要求6所述的药物组合物，或如权利要求7所述的药物制剂在制备抗肿瘤药物中的应用。
9.根据权利要求8
10.一种用于治疗肿瘤的系统，其特征在于，所述系统包括：
...【技术特征摘要】
1.一种吲哚菁绿-透明质酸-多肽偶联物，其特征在于，其包含如式(i)所示的结构式：
2.根据权利要求1所述的吲哚菁绿-透明质酸-多肽偶联物，其特征在于，所述多肽为tat-kla肽。
3.如权利要求1或2所述的吲哚菁绿-透明质酸-多肽偶联物的制备方法，其特征在于，包括：
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述多肽为tat-kla肽；
5.根据权利要求3或4所述的方法，其特征在于，所述s1中，透明质酸和己二酸二酰肼的摩尔比为1：(2～6)；
6.一种药物组合物，其特征在于，包含如权利要求1或2所述的吲哚...
【专利技术属性】
技术研发人员：臧立轩，凌沛学，谭海宁，刘飞，张岱州，张金华，邵华荣，
申请(专利权)人：山东大学，
类型：发明
国别省市：
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