全面高效率合成抗癌药瑞戈非尼的方法技术

发明专利技术人公开了一种全面高效率低成本合成瑞戈非尼抗癌药的方法，应用于抗癌药物领域、化工。发明专利技术人使用2‑氨基‑4‑氯吡啶与甲酸酰胺化反应或是使用4‑氯‑2‑吡啶甲酸与氨进行酰胺化反应得到中间体(1)2‑甲酰胺基‑4‑氯吡啶，然后再使用中间体(1)2‑甲酰胺‑4‑氯吡啶与甲基试剂(所述的甲基试剂包括硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、碘甲烷(或碱参与)),N‑甲基化反应进行得到中间体(2)4‑氯N甲基吡啶‑2甲酰胺，然后再使用中间体(2)4‑氯‑N‑甲基吡啶‑2‑甲酰胺与4‑氨基3‑氟苯酚反应得到中间体(3)4‑(4‑氨基3‑氟苯氧基)‑N‑甲基吡啶‑2‑甲酰胺，然后再接着继续使用中间体(3)4‑(4‑氨基‑3‑氟苯氧基)‑N‑甲基吡啶‑2‑甲酰胺与4‑氯‑3‑三氟甲基苯基异氰酸酯得到的最终产物4‑[4‑{4‑氯‑3‑(三氟甲基)苯基}氨基甲酰}氨基)‑3‑氟苯氧基]‑N‑甲基吡啶‑2‑甲酰胺(瑞戈非尼)。其中所涉及的底层原料，中间原料的生产与合成技术做到了最全面，最实用更多的是使用取代反应，使用的合成反应更加适合工业生产对工业化医药生产更友好。

【技术实现步骤摘要】

应用于医药领域，化工领域，专利技术人提供底层原料到最终产物完整的技术链，由专利技术人独自研发设计。

技术介绍

1、瑞戈非尼从拜耳公司研发以来应用至今一直广泛应用到治疗肝癌、直肠癌、胃癌、血癌等肿瘤疾病当中，经过多年的应用具有良好的治疗效果可以应用多种类型癌症治疗。瑞戈非尼是一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂，其作用主要是通过抑制多种参与肿瘤生长、血管生成及肿瘤微环境调节的关键激酶。根据临床前研究，瑞戈非尼能够抑制多种促进血管形成的vegf受体酪氨酸激酶，这些受体在肿瘤的新生血管形成和生长过程中起重要作用。并且除了vegfr1-3，瑞戈非尼还可抑制包括tie-2、rafi、braf、brafv600e、kit、ret、pdgfr和fgfr在内的多种激酶，具有非常广泛的抑制范围。现在国内大多数患者服用的瑞戈非尼90％以上来自进口，现在网商及其三甲医院售卖的瑞戈非尼来自商标拜万戈的药物，针对国内生产瑞戈非尼抗癌药技术不全面，生产效率低，生产成本高昂，专利技术人在本专利技术当中提供完整技术链，为了增加瑞戈瑞尼生产速度，优化反应路径增加产率和纯度，降低成本，把合成瑞戈非本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种抗癌药物瑞戈非尼的全面、高效率、低成本的合成，应用于抗癌药物以及化工领域。专利技术人使用2-氨基-4-氯吡啶C5H5CIN2与甲酸HCOOH酰胺化反应或是使用4-氯-2-吡啶甲酸与氨NH3酰胺化反应得到中间体(1)2-甲酰胺基-4-氯吡啶 CóH5CIN2O，然后再使用中间体(1)2-甲酰胺-4-氯吡啶C6H5CIN2O与甲基试剂（所述的甲基化试剂包括：硫酸二甲酯(CH3O)2SO2、碳酸二甲酯(CH3O)2CO、碘甲烷CH3I(或碱参与)N-甲基化反应得到中间体(2)4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺C7H7CIN2O，后再使用中间体(2)4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺C7H7...

【技术特征摘要】

1.一种抗癌药物瑞戈非尼的全面、高效率、低成本的合成，应用于抗癌药物以及化工领域。发明人使用2-氨基-4-氯吡啶c5h5cin2与甲酸hcooh酰胺化反应或是使用4-氯-2-吡啶甲酸与氨nh3酰胺化反应得到中间体(1)2-甲酰胺基-4-氯吡啶 cóh5cin2o，然后再使用中间体(1)2-甲酰胺-4-氯吡啶c6h5cin2o与甲基试剂（所述的甲基化试剂包括：硫酸二甲酯(ch3o)2so2、碳酸二甲酯(ch3o)2co、碘甲烷ch3i(或碱参与)n-甲基化反应得到中间体(2)4-氯-n-甲基吡啶-2-甲酰胺c7h7cin2o，后再使用中间体(2)4-氯-n-甲基吡啶-2-甲酰胺c7h7cin2o与4-氨基-3-氟苯酚c6h6fno反应得到中间体(3)4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-n-甲基吡啶-2-甲酰胺c13h12fn3o2，然后再接着继续使用中间体(3)4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-n-甲基吡啶-2-甲酰胺c13h12fn3o2与4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯c8h3cif3no反应得到最终产物4-[4-{4-氯-3-(三氟甲基)苯基}氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-n-甲基吡啶-2-甲酰胺。(瑞戈非尼 c21h15f4n4o3ci)。

2.如权利要求1当中所述的4-氨基-3-氟苯酚的合成特点是使用3-氟苯酚与混酸硝化得到3-氟-4-硝基苯酚，其基本方程式为：c6h4foh+hno3→c6h3fno2oh+h2o，然后继续使用3-氟-4-硝基苯酚还原反应将其中的硝基还原氨基，其基本的方程式为:c6h4fno3+3fe+6hci→c6h6fno+3feci2+2h2o。

3.如权利要求1当中所述的4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯的合成特点是先使用3-三氟甲基苯胺与乙酰化试剂(所述的试剂包括乙酰氯和乙酸酐两种)反应保护其中氨基使后期反应更具有选择性得到n-乙酰-3-三氟甲基苯胺，其基本的反应方程式为：c7h4f3nh2+ch3coci→c9h8f3no+hci,c7h4f3nh2+(ch3co)2o→c9h8f3no+ch3cooh。将得到的n-乙酰-3-三氟甲基苯胺再与氯化剂(所述的氯化剂包括n-氯代丁二酰亚胺、氯气(路易斯酸催化))反应氯化得到n-乙酰-4-氯-3-三氟甲基苯胺，其基本反应方程式为：c9h8f3no+ci2→c7h3f3cinhc(o)ch3+hci，c9h8f3no+c4h4no2ci→c7h3f3cinhc(o)ch3+c4h5no2。得到的n-乙酰-4-氯-3-三氟甲基苯胺使用碱性(氢氧化钠、氢氧化钾)或者酸性(盐酸、硫酸)水解乙酰基恢复氨基得到4-氯-3-三氟甲基苯胺，其碱水解的基本反应方程式为：c7h3f3cinhc(o)ch3+naoh→c7h3f3cinh2+ch3coona，c7h3f3cin...

【专利技术属性】
技术研发人员：董帅圻，
申请(专利权)人：董帅圻，
类型：发明
国别省市：