【技术实现步骤摘要】
本公开涉及核酸递送领域，具体而言，涉及一种用于体内递送核酸的制剂。
技术介绍
1、fda批准了onpattro，这是第一种基于rna的药物，它利用脂质纳米颗粒(脂质纳米颗粒)将sirna传递到肝细胞。这项技术引起了广泛的兴趣，并被用于输送更大的核酸，如mrna和基因组编辑成分。
2、脂质纳米颗粒通常由四种脂质组成:(1)阳离子脂质，(2)聚乙二醇(peg)脂质，(3)胆固醇，(4)结构脂质。其中第一组分阳离子脂质，一般由阳离子头基团和脂质尾部组成，位于带核酸的脂质纳米颗粒的核心。第二组分peg脂质，其具有锚定在脂质头基上的peg链。第三种成分是胆固醇，它参与脂质纳米颗粒的细胞内递送。第四组分结构脂质，主要存在于脂质纳米颗粒表面，有助于核酸的包装和纳米颗粒的稳定性。
3、有研究表明，已上市产品的脂质纳米颗粒(见cn200980122413.4、cn201880017979.x等。)通过不同给药途径(肌内途径、皮内途径、滴鼻给药)递送时，相同核酸在体内的免疫原性和表达的情况不同，通过鼻腔给药免疫的效果显著弱于肌内和皮下给药。
4、本领域需要用于体内递送核酸的制剂，在鼻腔给药后，也能高效表达，激发免疫，更好地保护机体的药物递送系统。
技术实现思路
1、在一方面，本公开提供一种用于体内递送核酸的制剂，其包含脂质纳米颗粒，以及脂质纳米颗包裹的核酸。
2、在一些实施方案中，所述脂质纳米颗粒包含25.0-50.0摩尔％的阳离子脂质、6.0-40.0
3、在一些实施方案中，所述脂质纳米颗粒包含25.0-50.0摩尔％的阳离子脂质、6.0-30.0摩尔％的磷脂、20.0-47.0摩尔％的结构脂质和1.0-3.0摩尔％的聚乙二醇修饰的脂质，基于所述脂质纳米颗粒中所有脂质的总量。
4、在一些实施方案中，所述脂质纳米颗粒包含49.1摩尔％的阳离子脂质、27.9摩尔％的磷脂、20.1摩尔％的结构脂质和2.9摩尔％的聚乙二醇修饰的脂质，基于所述脂质纳米颗粒中所有脂质的总量。
5、在一些实施方案中，所述阳离子脂质选自如式1、式2、式3、式4中的至少一种化合物。
6、
7、
8、在一些实施方案中，所述阳离子脂质如式3所示的化合物。
9、在一些实施方案中，所述结构脂质选自胆固醇、粪固醇、谷固醇、麦角固醇、菜油固醇、豆固醇、菜子固醇、西红柿碱、西红柿苷、熊果酸、α-生育酚中的至少一种。
10、在一些实施方案中，结构脂质是胆固醇。
11、在一些实施方案中，所述磷脂选自dspc、dope、dlpc、dmpc、dopc、dppc、dupc、popc、dopg、dppg、dppe、dmpe、dspe、dotap中的至少一种。
12、在一些实施方案中，所述聚乙二醇修饰的脂质选自peg改性的磷脂酰乙醇胺、peg改性的磷脂酸、peg改性的神经酰胺、peg改性的二烷基胺、peg改性的二酰基甘油、peg改性的二烷基甘油中的至少一种。
13、在一些实施方案中，所述peg脂质为peg-c-domg、peg-dmg、peg-dlpe、peg-dmpe、peg-dppc、peg-dspe、神经酰胺-peg2000或chol-peg2000、peg2000的至少一种。
14、在一些实施方案中，所述peg脂质为peg2000。
15、在一些实施方案中，所述核酸包括dna分子和/或rna分子。
16、在一些实施方案中，所述dna分子包括链状dna分子和/或环状dna分子。
17、在一些实施方案中，所述rna分子包括mrna或环形rna。
18、在一些实施方案中，所述mrna分子包括开放阅读框(orf)，所述开放阅读框(orf)的核苷酸序列如seq id no.4或seq id no.6之一所示。
19、在一些实施方案中，所述mrna分子包括开放阅读框(orf)，所述开放阅读框(orf)的核苷酸序列如seq id no.4所示。
20、在一些实施方案中，所述用于体内递送核酸的制剂用于鼻腔、呼吸道黏膜给药。
21、在一些实施方案中，所述鼻腔给药包括鼻腔滴注、鼻喷给药或鼻腔吸入。
22、在一些实施方案中，所述脂质纳米颗粒平均粒径为60nm～300nm。在一些实施方案中，所述脂质纳米颗粒平均粒径为60nm～100nm。在一些实施方案中，所述脂质纳米颗粒平均粒径为60nm～90nm。在一些实施方案中，所述脂质纳米颗粒平均粒径为60nm～80nm。在一些实施方案中，所述脂质纳米颗粒平均粒径60nm。
23、在一些实施方案中，所述脂质纳米颗粒多分散性指数为0～0.25。在一些实施方案中，所述脂质纳米颗粒的多分散性指数为0.10～0.20。
24、在一些实施方案中，所述脂质纳米颗粒脂质纳米颗粒的zeta电位为-20mv～+20mv。在一些实施方案中，所述脂质纳米颗粒的zeta电位为+10mv～+20mv。
25、在另一方面，本公开还提供一种药物组合物，其包含本公开的用于体内递送核酸的制剂，以及任选的药学上可接受的赋形剂。
26、在一些实施方案中，本公开的用于体内递送核酸的制剂或药物组合物，其用于鼻腔、呼吸道黏膜给药。
27、如权利要求8所述的制剂，其特征在于，所述赋形剂为1×pbs缓冲液，所述缓冲液为ph 7.4±0.05。
28、在一些实施方案中，所述药物组合物用于鼻腔给药，所述药物组合物中核酸浓度为800-1000μg/ml。
29、在一些实施方案中，所述药物组合物用于呼吸道黏膜给药，所述药物组合物中核酸浓度为400-600μg/ml。
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1.一种用于体内递送核酸的制剂，其特征在于，所述用于体内递送核酸的制剂包含脂质纳米颗粒，以及脂质纳米颗包裹的核酸。
2.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述脂质纳米颗粒包含25.0-50.0摩尔％的阳离子脂质、6.0-40.0摩尔％的磷脂、20.0-47.0摩尔％的结构脂质和1.0-3.0摩尔％的聚乙二醇修饰的脂质，基于所述脂质纳米颗粒中所有脂质的总量；
3.如权利要求2所述的制剂，其特征在于，所述阳离子脂质选自如式1、式2、式3、式4中的至少一种化合物；
4.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述核酸包括DNA分子和/或RNA分子；
5.如权利要求4所述的制剂，其特征在于，所述mRNA分子包括开放阅读框(ORF)，所述开放阅读框(ORF)的核苷酸序列如Seq ID NO.4或Seq ID NO.6之一所示；
6.如权利要求4所述的制剂，其特征在于，所述用于体内递送核酸的制剂用于鼻腔、呼吸道黏膜给药；
7.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述脂质纳米颗粒平均粒径为60nm～300nm；
9.如权利要求8所述的制剂，其特征在于，所述赋形剂为1×PBS缓冲液，所述缓冲液为pH 7.4±0.05。
10.如权利要求9所述的制剂，其特征在于，所述药物组合物用于鼻腔给药，所述药物组合物中核酸浓度为800-1000μg/mL；
...【技术特征摘要】
1.一种用于体内递送核酸的制剂，其特征在于，所述用于体内递送核酸的制剂包含脂质纳米颗粒，以及脂质纳米颗包裹的核酸。
2.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述脂质纳米颗粒包含25.0-50.0摩尔％的阳离子脂质、6.0-40.0摩尔％的磷脂、20.0-47.0摩尔％的结构脂质和1.0-3.0摩尔％的聚乙二醇修饰的脂质，基于所述脂质纳米颗粒中所有脂质的总量；
3.如权利要求2所述的制剂，其特征在于，所述阳离子脂质选自如式1、式2、式3、式4中的至少一种化合物；
4.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述核酸包括dna分子和/或rna分子；
5.如权利要求4所述的制剂，其特征在于，所述mrna分子包括开放阅读框(orf)，所述开放阅读...
【专利技术属性】
技术研发人员：李燕，彭育才，匡自云，
申请(专利权)人：珠海丽凡达生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：
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