一种甲苯磺酸利特昔替尼的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种甲苯磺酸利特昔替尼的合成方法。本发明专利技术所述的该方法的原料经过分子内成环；亚氨基的酰胺化；ω‑转氨酶粉，高产率、选择性的将羰基转化为所需得的手性氨基；氨基取代反应；加入对甲基磺酸成盐得到目标化合物甲苯磺酸利特昔替尼。本发明专利技术设计的合成反应路线步骤较短，其使用一个手性对映异构体的原料进行合成，避免了现有技术方法中的两次手性色谱柱拆分。另外，利用ω‑转氨酶粉，高产率、选择性的生成需要的手性氨基，合成方法具有良好的经济性。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及生物医药，具体地，涉及一种甲苯磺酸利特昔替尼的合成方法。

技术介绍

1、甲苯磺酸利特昔替尼(ritlecitinib tosylate)是一款新型口服靶向janus激酶3(jak3)抑制剂，可以有效地阻断信号分子和免疫细胞活性，这些信号分子和免疫细胞被认为是导致斑秃的原因。2023年6月23日，美国辉瑞公司宣布，美国fda批准创新药甲苯磺酸利特昔替尼胶囊(商品名：litfulo)上市，用于治疗12岁及以上人群的严重斑秃。在斑秃治疗领域，这是fda批准的第二种靶向免疫抑制剂，也是唯一一个针对患有严重斑秃的青少年的治疗方法。2023年10月19日，中国cde官网公示，批准辉瑞公司申报的1类创新药甲苯磺酸利特昔替尼胶囊(商品名：乐复诺)上市，适用于12岁及以上青少年和成人重度斑秃患者。

2、甲苯磺酸利特昔替尼的化学名称为：1-{(2s,5r)-2-甲基-5-[(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}丙-2-烯-1-酮4-甲基苯-1-磺酸，化学结构式如式i所示：

3、

4、然而，目前针对甲苯磺本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种甲苯磺酸利特昔替尼的合成方法，其特征在于，包括：

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，包括如下步骤：室温下，将式1所示化合物和三乙胺加入乙腈中搅拌，缓慢升温至70℃反应10小时，TLC监测式1所示化合物完全反应，反应毕，无需进行后处理，将反应液降温后，于0℃下加入DIPEA，再缓慢滴加式2所示化合物，反应液升温至50℃～60℃反应5～7小时后，加入H2O淬灭，加入乙酸乙酯萃取3次，合并有机相后加入饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，有机相经减压浓缩后，浓缩物用石油醚/乙酸乙酯混合溶剂，经硅胶柱层析纯化，得到式3所示化合物。

<p>3.根据权利要求...

【技术特征摘要】

1.一种甲苯磺酸利特昔替尼的合成方法，其特征在于，包括：

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，包括如下步骤：室温下，将式1所示化合物和三乙胺加入乙腈中搅拌，缓慢升温至70℃反应10小时，tlc监测式1所示化合物完全反应，反应毕，无需进行后处理，将反应液降温后，于0℃下加入dipea，再缓慢滴加式2所示化合物，反应液升温至50℃～60℃反应5～7小时后，加入h2o淬灭，加入乙酸乙酯萃取3次，合并有机相后加入饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，有机相经减压浓缩后，浓缩物用石油醚/乙酸乙酯混合溶剂，经硅胶柱层析纯化，得到式3所示化合物。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，式1所示化合物与三乙胺、dipea、式2所示化合物的摩尔比为1:1.2:(1.1～1.3):(1.05～1.5)，优选式1所示化合物与三乙胺、dipea、式2所示化合物的摩尔比为1:1.2:1.2:1.2；

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，包括如下步骤：室温下，在反应瓶中先后加入4m的盐酸异丙胺、0.1m的盐酸三乙醇胺，在混合溶液搅拌状态下，加入ω-转氨酶粉、磷酸吡哆醛和dmso，将反应液升温至约45℃后，滴加溶于乙醇的式3所示化合物溶液，控制ph为9.0～11.0，在42℃～60℃保温反应9-11小时，反应完毕，反应液降至室温，将反应液用硅藻土过滤，得到滤液，加入乙酸乙酯溶解，加入饱和盐水洗涤，有机相经过无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到浓缩物，即为式4所示化合物。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，ω-转氨酶粉、磷酸吡哆醛与式3所示化合物的重量比为(0.3～0.5):(0.02～0.03):1，优选ω-转氨酶粉、磷酸吡哆醛与式3所示化合物的重量比为0.36:0.024:1；

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，包括如下步骤：室温下，在反应瓶中加入正丁醇，再依次加入式4所示化合物、式5所示化合物和有机碱b，搅拌下缓慢升温至回...

【专利技术属性】
技术研发人员：柳少群，刘均均，陈龙，
申请(专利权)人：武汉九州钰民医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：