一种吡托布鲁替尼的合成工艺制造技术

本发明专利技术提出一种吡托布鲁替尼的合成工艺。相对于常见文献合成路线大多为8步以上，本路线步骤简短。在步骤(1)中利用N,N‑二异丙基乙胺、1‑丙基磷酸酐直接进行酰胺缩合，避免常规反应时需要将原料利用酰化试剂酰化后再反应，可以减少酰化试剂的使用，更加环保。在步骤(1)中利用微波反应，反应时间短，同类型反应产率较高，后处理简单。综上所述，本路线具有环保、操作简单、产品收率高等优点，同时废液排放量小、易于实现产业化，非常适用于工业化大生产的操作性。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及生物医药，具体地，涉及一种吡托布鲁替尼的合成工艺。

技术介绍

1、吡托布鲁替尼(pirtobrutinib，别称：吡妥布替尼，研发代码：loxo-305，商品名：jaypirca)是一种小分子btk抑制剂。2023年1月27日，礼来宣布美国fda加速批准其新一代btk抑制剂吡托布鲁替尼上市，用于接受过至少二线系统治疗(包括btk抑制剂)的复发或难治性套细胞淋巴瘤(mcl)成人患者。吡托布鲁替尼也是美国fda批准的首个也是迄今唯一一款非共价(可逆)btk抑制剂。此前上市的btk小分子抑制剂均为共价btk抑制剂，主要是通过与btk活性位点的半胱氨酸残基形成共价键产生酶抑制作用，但共价结合易产生耐药突变。吡托布鲁替尼可以在先前使用过共价btk抑制剂(伊布替尼、阿卡替尼或泽布替尼)治疗的mcl患者中重建btk抑制。

2、吡托布鲁替尼的化学结构如式i所示：

3、

4、然而，目前针对吡托布鲁替尼的合成工艺仍有待改进。

技术实现思路

1、本专利技术旨在至少在一定程度上解决相本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种吡托布鲁替尼的合成工艺，其特征在于，包括：

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，包括如下步骤：氮气保护下，将式1所示化合物、式2所示化合物、有机碱A以及二氯甲烷置于反应瓶中，室温下滴加含1-丙基磷酸酐和乙酸乙酯的混合溶液，滴毕，加热至40℃-50℃反应1.5～2.5小时，冷却至室温，加入水搅拌分液，分离出有机相，有机相依次用碳酸氢钠溶液、水洗涤，有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，浓缩物加入正己烷搅拌打浆，过滤，滤饼烘干得式3所示化合物。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，式1所示化合物、式2所示...

【技术特征摘要】

1.一种吡托布鲁替尼的合成工艺，其特征在于，包括：

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，包括如下步骤：氮气保护下，将式1所示化合物、式2所示化合物、有机碱a以及二氯甲烷置于反应瓶中，室温下滴加含1-丙基磷酸酐和乙酸乙酯的混合溶液，滴毕，加热至40℃-50℃反应1.5～2.5小时，冷却至室温，加入水搅拌分液，分离出有机相，有机相依次用碳酸氢钠溶液、水洗涤，有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，浓缩物加入正己烷搅拌打浆，过滤，滤饼烘干得式3所示化合物。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，式1所示化合物、式2所示化合物、有机碱a、1-丙基磷酸酐的摩尔比为1:(0.98～1.2):(2.5～3.5):(0.55～0.65)，优选式1所示化合物、式2所示化合物、有机碱a、1-丙基磷酸酐的摩尔比为1:1.03:3.02:0.60；

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，有机碱a为选自n,n-二异丙基乙胺、n,n-二异丙基乙二胺或三乙胺的至少一种。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，包括如下步骤：将式3所示化合物、式4所示化合物、无机碱b、pdcl2(pph3)3、乙二醇二甲醚和h2o加入反应器中，将混合物在140℃下微波反应20～30分钟，冷却至室温，进行后处理，得到的滤液减压浓缩，浓缩物用体积比为(8～12)：1的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂在硅胶上柱层析纯化产物，得到式5所示化合物。

6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，式3所示化合物、式4所示化合物、无机碱b、pdcl2(pph3)3的摩尔比为1:(0.96～1.05)...

【专利技术属性】
技术研发人员：柳少群，陈程，陈龙，
申请(专利权)人：武汉九州钰民医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：