修饰的IL-18多肽制造技术

本公开涉及修饰的白细胞介素18(IL‑18)多肽、其制备方法以及使用修饰的IL‑18多肽治疗包括癌症在内的疾病的方法。修饰的IL‑18多肽在与细胞接触时可表现出诱导干扰素γ(IFNγ)产生的能力，表现出与野生型IL‑18(WT IL‑18)相比减弱的受IL‑18结合蛋白(IL‑18BP)抑制的能力，并且表现出比WT IL‑18大的IL‑18BP的半最大抑制浓度(IC50)与诱导IFNγ产生的半最大有效浓度(EC50)的比率。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】

技术介绍

1、免疫疗法利用受试者的免疫系统来帮助治疗疾病。免疫疗法可根据所治疗疾病的性质而被设计为活化或抑制免疫系统。用于治疗癌症的免疫疗法的目标是刺激免疫系统，使得其识别和破坏肿瘤或其他癌组织。使免疫系统活化以受试者体内的攻击癌细胞的一种方法是细胞因子疗法。细胞因子是体内产生的在细胞信号传导和调节免疫系统中重要的蛋白。一些细胞因子疗法利用细胞因子的这些特性来增强受试者的免疫系统以杀死癌细胞。

技术实现思路

1、在一方面，本文提供了一种修饰的白细胞介素18(il-18)多肽。修饰的il-18多肽在与细胞接触时表现出诱导干扰素γ(ifnγ)产生的能力。在一些实施方案中，修饰的il-18多肽表现出与野生型il-18(wt il-18)相比增强的诱导细胞中ifnγ产生的能力。在一些实施方案中，修饰的il-18多肽表现出与wt il-18相比增强的通过il-18受体进行信号传导的能力。在一些实施方案中，修饰的il-18多肽表现出与wt il-18相比减弱的受il-18结合蛋白(il-18bp)抑制的能力。在某些实施本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种修饰的白细胞介素18(IL-18)多肽，其中所述修饰的IL-18多肽：

2.一种修饰的白细胞介素18(IL-18)多肽，其中所述修饰的IL-18多肽表现出的诱导细胞中IFNγ产生的半最大有效浓度(EC50)比野生型IL-18(WT IL-18)的EC50低至少30倍。

3.一种修饰的白细胞介素18(IL-18)多肽，其中所述修饰的IL-18多肽表现出的通过IL-18受体进行信号传导的半最大有效浓度(EC50)比野生型IL-18(WT IL-18)的EC50低至少5倍。

4.一种修饰的白细胞介素18(IL-18)多肽，其中所述修饰的IL-18多肽...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

1.一种修饰的白细胞介素18(il-18)多肽，其中所述修饰的il-18多肽：

2.一种修饰的白细胞介素18(il-18)多肽，其中所述修饰的il-18多肽表现出的诱导细胞中ifnγ产生的半最大有效浓度(ec50)比野生型il-18(wt il-18)的ec50低至少30倍。

3.一种修饰的白细胞介素18(il-18)多肽，其中所述修饰的il-18多肽表现出的通过il-18受体进行信号传导的半最大有效浓度(ec50)比野生型il-18(wt il-18)的ec50低至少5倍。

4.一种修饰的白细胞介素18(il-18)多肽，其中所述修饰的il-18多肽表现出的与il-18受体α亚基的解离常数(kd)比野生型il-18低至少60倍。

5.一种修饰的白细胞介素18(il-18)多肽，其中所述修饰的il-18多肽包含在残基v11处的取代以及在选自y1、f2、e6、k8、s10、d17、t34、d35、s36、d37、d40、n41、i49、k53、m51、d54、s55、q103、s105、g108、h109、d110和d132的残基处的至少一个另外的取代，其中残基位置编号是基于seq id no:1作为参考序列。

6.如权利要求1-5中任一项所述的修饰的il-18多肽，其中所述修饰的il-18多肽表现出至少20nm、至少50nm、至少100nm、至少200nm、至少300nm、至少400nm、至少500nm、至少750nm、至少1000nm、至少2500nm、至少5000nm或至少10000nm的与il-18结合蛋白的解离常数(kd)。

7.如权利要求1-6中任一项所述的修饰的il-18多肽，其中所述修饰的il-18多肽表现出为至少50,000、至少100,000、至少200,000、至少300,000、至少400,000、至少500,000、至少750,000、至少1,000,000、至少1,250,000、至少1,500,000或至少1,750,000的il-18bp的半最大抑制浓度(ic50)与诱导ifnγ产生的半最大有效浓度(ec50)的比率。

8.如权利要求1-7中任一项所述的修饰的il-18多肽，其中所述修饰的il-18多肽表现出的诱导细胞中ifnγ产生的半最大有效浓度(ec50)比野生型il-18(wt il-18)的ec50低至少30倍、40倍、50倍、60倍、70倍或80倍。

9.如权利要求1-8中任一项所述的修饰的il-18多肽，其中所述修饰的il-18多肽表现出的通过所述il-18受体进行信号传导的半最大有效浓度(ec50)比野生型il-18(wtil-18)的ec50低至少5倍、10倍、20倍、30倍、40倍或50倍。

10.如权利要求1-9中任一项所述的修饰的il-18多肽，其中所述修饰的il-18多肽表现出的与所述il-18受体α亚基的结合亲和力(kd)比野生型il-18低至少60倍、70倍、80倍、90倍或100倍。

11.如权利要求1-10中任一项所述的修饰的il-18多肽，其中所述修饰的il-18多肽包含在残基c38、c68、c76和/或c127处的取代。

12.如权利要求1-11中任一项所述的修饰的il-18多肽，其中所述修饰的il-18多肽包含c38a、c38s、c68a、c68s、c76a、c76s、c127a和/或c127s取代。

13.如权利要求1-12中任一项所述的修饰的il-18多肽，其中所述修饰的il-18多肽包含在残基c38、c76和c127中每一者处的取代，其中在残基c38、c76和c127处的所述取代中的每一者为丝氨酸或丙氨酸。

14.如权利要求1-13中任一项所述的修饰的il-18多肽，其中所述修饰的il-18多肽包含i)c38a、c76a和c127a，或ii)c38s、c76s和c127s取代。

15.如权利要求1-14中任一项所述的修饰的il-18多肽，其中所述修饰的il-18多肽包含c38a、c76a和c127a取代。

16.如权利要求1-15中任一项所述的修饰的il-18多肽，其中所述修饰的il-18多肽包含在残基t63处的取代。

17.如权利要求1-16中任一项所述的修饰的il-18多肽，其中所述修饰的il-18多肽包含t63a取代。

18.如权利要求1-17中任一项所述的修饰的il-18多肽，其中所述修饰的il-18多肽包含在残基k53处的取代。

19.如权利要求1-18中任一项所述的修饰的il-18多肽，其中所述修饰的il-18多肽包含k53a取代。

20.如权利要求1-19中任一项所述的修饰的il-18多肽，其中所述修饰的il-18多肽包含在残基e6处的取代。

21.如权利要求1-20中任一项所述的修饰的il-18多肽，其中所述修饰的il-18多肽包含e6k取代。

22.如权利要求1-21中任一项所述的修饰的il-18多肽，其中所述修饰的il-18多肽包含在残基m51处的取代。

23.如权利要求1-22中任一项所述的修饰的il-18多肽，其中所述修饰的il-18多肽包含m51g取代。

24.如权利要求1-23中任一项所述的修饰的il-18多肽，其中所述修饰的il-18多肽包含v11i取代。

25.如权利要求1-24中任一项所述的修饰的il-18多肽，其中所述修饰的il-18多肽包含e6k、v11i、k53a和t63a取代。

26.如权利要求1-25中任一项所述的修饰的il-18多肽，其中所述修饰的il-18多肽包含v11i、m51g和k53a取代。

27.如权利要求1-26中任一项所述的修饰的il-18多肽，其中所述修饰的il-18多肽包含e6k、v11i、m51g、k53a和t63a取代。

28.如权利要求1-27中任一项所述的修饰的il-18多肽，其中所述修饰的il-18多肽包含e6k、v11 i、c38a、k53a、t63a、c76a和c127a取代。

29.如权利要求1-28中任一项所述的修饰的il-18多肽，其中所述修饰的il-18多肽包含v11i、c38a、k53a、t63a、c76a、c127a和m51g取代。

30.如权利要求1-29中任一项所述的修饰的il-18多肽，其中所述修饰的il-18多肽包含e6k、v11i、c38a、k53a、t63a、c76a、c127a和m51g取代。

31.如权利要求1-30中任一项所述的修饰的il-18多肽，所述修饰的il-18多肽还包含连接至所述il-18多肽的n端的至少一个甘氨酸残基。

32.如权利要求1-31中任一项所述的修饰的il-18多肽，所述修饰的il-18多肽还包含连接至所述il-18多肽的n端的1个甘氨酸残基，或2个、3个、4个或5个甘氨酸残基的链。

33.如权利要求1-32中任一项所述的修饰的il-18多肽，其中所述修饰的il-18多肽包含与seq id no:1所示的序列具有至少80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％或95％序列同一性的氨基酸序列。

34.如权利要求1-32中任一项所述的修饰的il-18多肽，其中所述修饰的il-18多肽包含与seq id no:30所示的序列具有至少80％、85％、90％、95％、98％、99％或100％序列同一性的氨基酸序列。

35.如权利要求1-32中任一项所述的修饰的il-18多肽，其中所述修饰的il-18多肽包含seq id no:30所示的序列。

36.如权利要求1-32中任一项所述的修饰的il-18多肽，其中所述修饰的il-18多肽包含与seq id no:207所示的序列具有至少80％、85％、90％、95％、98％、99％或100％序列同一性的氨基酸序列。

37.如权利要求1-32中任一项所述的修饰的il-18多肽，其中所述修饰的il-18多肽包含seq id no:207所示的序列。

【专利技术属性】
技术研发人员：V·R·帕塔比拉曼，B·克雷夫特，A·格普费尔特，T·翁加罗，JP·卡拉洛特，P·穆斯曼，R·波林格，B·霍恩斯佩格，R·米奥德，K·马丁，C·德隆，A·迟，
申请(专利权)人：明峰治疗股份公司，
类型：发明
国别省市：