【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及抗cd20/抗cd3双特异性抗体的药物组合物及其使用方法。
技术介绍
1、生物技术治疗剂开发的主要挑战之一是蛋白质稳定性，在治疗剂进入市场所涉及的多个过程步骤中必须保持蛋白质稳定性。此外，在储存期间以及在向患者施用期间必须保持蛋白质稳定性。治疗性抗体可以配制在水性载体中以例如通过静脉内或皮下施用向受试者施用。在此类药物组合物的储存、处理和施用期间，有必要减轻治疗性抗体的损失，这可能通过降解和表面吸附而发生，诸如蛋白质吸附到过滤器、储存罐、管道、注射器、静脉注射液袋和其他容器的表面。低浓度和高浓度制剂两者均在研究和开发以及制造过程中都面临着各自的挑战。例如，低浓度受表面吸附的影响很大，而高浓度可能表现出高粘度。
2、在药物组合物含有相对低浓度的治疗性蛋白质的情况下，蛋白质损失可通过这些因素显著增加，导致药物组合物的治疗功效降低
3、因此，本领域需要开发药物制剂，其中抗cd20/抗cd3双特异性抗体(例如，低剂量抗cd20/抗cd3双特异性抗体，例如低剂量抗cd20/抗cd3 t细胞接合双特异性抗体，例如格菲妥单抗(glofitamab))是稳定的并且被保护免于由于吸附而损失。
技术实现思路
1、本专利技术涉及抗cd20/抗cd3双特异性抗体(例如，抗cd20/抗cd3 t细胞接合双特异性抗体(tcb)，例如格菲妥单抗、ro7082859或rg6026)的药物组合物及其使用方法。所公开的组合物和相关方法解决了递送以低浓度配制的抗cd20/抗cd3双
2、在一个方面，本专利技术的特征在于一种液体药物组合物，其包含：
3、约1mg/ml至25mg/ml的抗cd20/抗cd3双特异性抗体；
4、约10mm至50mm的缓冲剂；
5、约≥200mm的张度剂；
6、约0mm至15mm甲硫氨酸；和
7、约≥0.2mg/ml的表面活性剂；
8、ph在约5.0至约6.0的范围内，
9、其中所述抗cd20/抗cd3双特异性抗体包含：
10、a)与cd20特异性结合的至少一个抗原结合结构域，其包含：
11、重链可变区，其包含：
12、(i)hvr-h1，其包含seq id no:1的氨基酸序列；
13、(ii)hvr-h2，其包含seq id no:2的氨基酸序列；和
14、(iii)hvr-h3，其包含seq id no:3所示的氨基酸序列；
15、以及轻链可变区，其包含：
16、(i)hvr-l1，其包含seq id no:4的氨基酸序列；
17、(ii)hvr-l2，其包含seq id no:5的氨基酸序列；和
18、(iii)hvr-l3，其包含seq id no:6的氨基酸序列；以及
19、b)与cd3特异性结合的至少一个抗原结合结构域，其包含：
20、重链可变区，其包含：
21、(i)hvr-h1，其包含seq id no:9的氨基酸序列；
22、(ii)hvr-h2，其包含seq id no:10的氨基酸序列；和
23、(iii)hvr-h3，其包含seq id no:11所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含：
24、(i)hvr-l1，其包含seq id no:12的氨基酸序列；
25、(ii)hvr-l2，其包含seq id no:13的氨基酸序列；和
26、(iii)hvr-l3，其包含seq id no:14的氨基酸序列。
27、在一个实施例中，抗cd20/抗cd3双特异性抗体(例如，抗cd20/抗cd3 tcb，例如格菲妥单抗)的浓度在约1mg/ml至5mg/ml的范围内。在一个实施例中，抗cd20/抗cd3双特异性抗体(例如，抗cd20/抗cd3tcb，例如格菲妥单抗)的浓度在约0.9mg/ml至1.1mg/ml的范围内。在一个实施例中，抗cd20/抗cd3双特异性抗体(例如，抗cd20/抗cd3tcb，例如格菲妥单抗)的浓度为约1mg/ml。
28、在一个实施例中，抗cd20/抗cd3双特异性抗体(例如，抗cd20/抗cd3 tcb，例如格菲妥单抗)包含：
29、a)与cd20特异性结合的至少一个抗原结合结构域，其包含seq id no:7的重链可变区序列和seq id no:8的轻链可变区序列；以及
30、b)与cd3特异性结合的至少一个抗原结合结构域，其包含seq id no:15的重链可变区序列和seq id no:16的轻链可变区序列。
31、在一个实施例中，抗cd20/抗cd3双特异性抗体(例如，抗cd20/抗cd3 tcb，例如格菲妥单抗)包含：
32、a)第一fab分子，其与cd3、特别是cd3ε特异性结合；并且
33、其中fab轻链和fab重链的可变结构域vl和vh彼此替换；
34、b)第二fab分子和第三fab分子，其与cd20特异性结合，其中在第二fab分子和第三fab分子的恒定结构域cl中，位置124处的氨基酸被赖氨酸(k)取代(根据kabat编号)，且位置123处的氨基酸被赖氨酸(k)或精氨酸(r)、特别是被精氨酸(r)取代(根据kabat编号)，并且其中在第二fab分子和第三fab分子的恒定结构域ch1中，位置147处的氨基酸被谷氨酸(e)取代(eu编号)，且位置213处的氨基酸被谷氨酸(e)取代(eu编号)；以及
35、c)fc结构域，其由能够稳定缔合的第一亚基和第二亚基构成。
36、在一个实施例中，抗cd20/抗cd3双特异性抗体是格菲妥单抗。
37、在一个实施例中，缓冲剂为组氨酸缓冲液，任选地为组氨酸hcl缓冲液。在一个实施例中，缓冲剂的浓度为约15mm至25mm。在一个实施例中，缓冲剂的浓度为约20mm。在一个实施例中，缓冲剂提供约5.2至约5.8的ph。
38、在一个实施例中，张度剂选自由盐、糖和氨基酸组成的组。在一个实施例中，张度剂为蔗糖或氯化钠。在一个实施例中，张度剂是浓度为约200mm或更高的蔗糖。在一个实施例中，张度剂是浓度为约200mm至280mm的蔗糖。在一个实施例中，张度剂是浓度为约240mm的蔗糖。
39、在一个实施例中，甲硫氨酸的浓度为约5mm至15mm。
40、在一个实施例中，甲硫氨酸的浓度为约10mm。在一个实施例中，表面活性剂的浓度为约0.2mg/ml至0.8mg/ml。在一个实施例中，表面活性剂为聚山梨醇酯20或泊洛沙姆188。在一个实本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种液体药物组合物，其包含：
2.根据权利要求1所述的液体药物组合物，其中所述抗CD20/抗CD3双特异性抗体的浓度在约1mg/ml至5mg/ml的范围内。
3.根据权利要求1或2所述的液体药物组合物，其中所述抗CD20/抗CD3双特异性抗体的浓度在约0.9mg/ml至1.1mg/ml的范围内。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的液体药物组合物，其中所述抗CD20/抗CD3双特异性抗体的浓度为约1mg/ml。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的液体药物组合物，其中所述抗CD20/抗CD3双特异性抗体包含：
6.根据权利要求1至5中任一项所述的液体药物组合物，其中所述抗CD20/抗CD3双特异性抗体包含：
7.根据权利要求1至6中任一项所述的液体药物组合物，其中所述抗CD20/抗CD3双特异性抗体为格菲妥单抗。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的液体药物组合物，其中所述缓冲剂为组氨酸缓冲液，任选地为组氨酸HCl缓冲液。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的液体药物组合物，其中所
10.根据权利要求1至9中任一项所述的液体药物组合物，其中所述缓冲剂的浓度为约20mM。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的液体药物组合物，其中所述缓冲剂提供约5.2至约5.8的pH。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的液体药物组合物，其中所述张度剂选自由盐、糖和氨基酸组成的组。
13.根据权利要求12所述的液体药物组合物，其中所述张度剂为蔗糖或氯化钠。
14.根据权利要求13所述的液体药物组合物，其中所述张度剂是浓度为约200mM或更高的蔗糖。
15.根据权利要求13或14所述的液体药物组合物，其中所述张度剂是浓度为约200mM至280mM的蔗糖。
16.根据权利要求13至15中任一项所述的液体药物组合物，其中所述张度剂是浓度为约240mM的蔗糖。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的液体药物组合物，其中所述甲硫氨酸的浓度为约5mM至15mM。
18.根据权利要求17所述的液体药物组合物，其中所述甲硫氨酸的浓度为约10mM。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的液体药物组合物，其中所述表面活性剂的浓度为约0.2mg/ml至0.8mg/ml。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的液体药物组合物，其中所述表面活性剂为聚山梨醇酯20或泊洛沙姆188。
21.根据权利要求20所述的液体药物组合物，其中所述表面活性剂是浓度为0.2mg/ml至0.8mg/ml的聚山梨醇酯20。
22.根据权利要求21所述的液体药物组合物，其中所述表面活性剂是浓度为约0.5mg/ml的聚山梨醇酯20。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的液体药物组合物，其包含：
24.根据权利要求1至23中任一项所述的液体药物组合物，其包含：
25.根据权利要求1至24中任一项所述的液体药物组合物，其中PS20与所述抗CD20/抗CD3双特异性抗体的摩尔比小于100。
26.根据权利要求25所述的液体药物组合物，其中所述PS20与所述抗CD20/抗CD3双特异性抗体的所述摩尔比在50与100之间。
27.根据权利要求26所述的液体药物组合物，其中所述PS20与所述抗CD20/抗CD3双特异性抗体的所述摩尔比为约79。
28.根据权利要求1至27中任一项所述的液体药物组合物在制备药物中的用途，所述药物对治疗细胞增殖性疾患有用。
29.根据权利要求1至27中任一项所述的液体药物组合物，其用于治疗有此需要的受试者的细胞增殖性疾患或延迟其进展。
30.一种治疗有此需要的受试者的细胞增殖性疾患或延迟其进展的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求1至27中任一项所述的液体药物组合物。
31.根据权利要求28至30中任一项所述的用途、使用的液体药物组合物或方法，其中所述细胞增殖性疾患为癌症。
32.如前所述的本专利技术。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种液体药物组合物，其包含：
2.根据权利要求1所述的液体药物组合物，其中所述抗cd20/抗cd3双特异性抗体的浓度在约1mg/ml至5mg/ml的范围内。
3.根据权利要求1或2所述的液体药物组合物，其中所述抗cd20/抗cd3双特异性抗体的浓度在约0.9mg/ml至1.1mg/ml的范围内。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的液体药物组合物，其中所述抗cd20/抗cd3双特异性抗体的浓度为约1mg/ml。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的液体药物组合物，其中所述抗cd20/抗cd3双特异性抗体包含：
6.根据权利要求1至5中任一项所述的液体药物组合物，其中所述抗cd20/抗cd3双特异性抗体包含：
7.根据权利要求1至6中任一项所述的液体药物组合物，其中所述抗cd20/抗cd3双特异性抗体为格菲妥单抗。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的液体药物组合物，其中所述缓冲剂为组氨酸缓冲液，任选地为组氨酸hcl缓冲液。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的液体药物组合物，其中所述缓冲剂的浓度为约15mm至25mm。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的液体药物组合物，其中所述缓冲剂的浓度为约20mm。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的液体药物组合物，其中所述缓冲剂提供约5.2至约5.8的ph。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的液体药物组合物，其中所述张度剂选自由盐、糖和氨基酸组成的组。
13.根据权利要求12所述的液体药物组合物，其中所述张度剂为蔗糖或氯化钠。
14.根据权利要求13所述的液体药物组合物，其中所述张度剂是浓度为约200mm或更高的蔗糖。
15.根据权利要求13或14所述的液体药物组合物，其中所述张度剂是浓度为约200mm至280mm的蔗糖。
16.根据权利要求13至15中任一项所述的液体药物组合物，其中所述张度剂是浓度为约240mm的蔗糖。
17.根据权利要求1至16...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·JP·杜博夫，E·D·缪克斯，S·K·K·拉武里，K·勋哈默，I·E·沃尔拉特，L·J·法斯特，M·英加廷格，M·普林茨，A·V·奎维特尼博伊永，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：
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