【技术实现步骤摘要】
本公开属于医药领域，涉及一种制备9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷衍生物的方法。
技术介绍
1、(1s,4s)-4-乙氧基-n-(2-((r)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氢萘-1-胺作为一种新型mor激动剂，用于治疗中度至重度疼痛，于2024年获批上市。
2、us2020/368309等文献报道将羧酸类化合物转化为醛，醛与胺反应形成烯胺，并在还原条件下反应形成目标产物 (1s,4s)-4-乙氧基-n-(2-((r)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氢萘-1-胺的工艺，
3、。
技术实现思路
1、本公开提供一种制备化合物d或其可药用盐的方法，
2、，其特征在于所述方法包括化合物a与化合物b在缩合试剂存在下反应形成式化合物c的步骤，所述缩合试剂选自dcc、edci、bop、dmap、hobt和eedq中的一种或多种
3、。
4、在另一些实施方案中，所述缩合试剂选自edci、edci/hobt、edci/dmap。
5、在另一些实施方案中，所述缩合试剂选自edci/hobt。
6、进一步地，在一些实施方案中，化合物a与edci的摩尔比为1:0.5-1:5，包括1:1、1:1.2、1:1.4、1:1.6、1:1.8、1:2.0、1:2.2、1:2.4、1:2.6、1:2.8、1:3.0、1:
7、在一些实施方案中，化合物a与edci的摩尔比为1:1-1:3。
8、在一些实施方案中，化合物a与edci的摩尔比为1:1-1:2。
9、另一方面，在一些实施方案中，化合物a与hobt的摩尔比为1:0.5-1:5，包括1:1、1:1.2、1:1.4、1:1.6、1:1.8、1:2.0、1:2.2、1:2.4、1:2.6、1:2.8、1:3.0、1:3.2、1:3.4、1:3.6、1:3.8、1:4.0、1:4.2、1:4.4、1:4.6、1:4.8、1:5.0或任意两数之间值。
10、在一些实施方案中，化合物a与hobt的摩尔比为1:1-1:3。
11、在一些实施方案中，化合物a与hobt的摩尔比为1:1-1:2。
12、在另一些实施方案中，化合物a与化合物b反应所用溶剂选自乙腈、n-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷，乙酸乙酯，四氢呋喃，n，n-二甲基甲酰胺，n，n-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜。
13、在一些实施方案中，化合物a与化合物b反应所用溶剂选自二氯甲烷，四氢呋喃。
14、在另一些实施方案中，化合物a与化合物b反应所用温度为20~50℃，包括20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃或任意两数之间值。
15、在另一些方案中，化合物a与化合物b反应中还含有缚酸剂，所述缚酸剂选自但不限于吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、三乙醇胺的一种或多种。
16、在一些实施方案中，化合物a与化合物b在edci、hobt和三乙胺存在下反应形成化合物c，其中化合物a与edci的摩尔比为1:1-1:3，化合物a与hobt的摩尔比为1:1-1:3。
17、进一步地，制备化合物d或其可药用盐的方法还包括化合物c在还原剂存在下反应形成化合物d的步骤，所述还原剂选自硼烷二甲硫醚，
18、。
19、在一些实施方案中，化合物c与还原剂的摩尔比为1:1~1:2，包括1:1、1:1.2、1:1.4、1:1.6、1:1.8、1:2.0或任意两数之间值。
20、在另一些实施方案中，制备化合物d或其可药用盐的方法包括以下步骤：
21、a）化合物a与化合物b在edci、hobt和三乙胺存在下反应形成化合物c；
22、b）化合物c在还原剂存在下反应形成化合物d，所述还原剂选自硼烷二甲硫醚，
23、。
24、本公开还提供化合物c或其盐。
25、另一方面，本公开所述制备方法还包括过滤、浓缩、经柱层析纯化和干燥中一步或多步操作。
26、本公开“转化为”并不特指两个底物间的转化反应为单步骤的，可为两个底物间的单步骤或多步骤的反应。如中间体含有保护基，所述中间体经过一步脱除保护剂，随后再与相应底物反应以获得相应目标产物。
27、本公开中数值为仪器测量值，存在一定程度的误差，一般而言，正负10%均属于合理误差范围内。当然需要考虑该数值所用之处的上下文，例如，活性成分的粒径，该数值为测量后误差变化不超过正负10%，可以为正负9%、正负8%、正负7%、正负6%、正负5%、正负4%、正负3%、正负2%或正负1%，优选正负5%。
28、本公开中化合物可药用盐可选自无机可药用盐或有机可药用盐，例如富马酸盐。在一些实施方案中，化合物d的可药用盐选自化合物d富马酸盐。
29、本公开中化合物盐可选自无机盐或有机盐，包括“酸”加成盐和“碱”加成盐。例如，通过与碱性基团（氨基）的酸-碱反应形成的盐，所述酸包括有机酸或无机酸。
30、本公开所述化合物的化学结构中，键“”表示未指定构型，即如果化学结构中存在手性异构体，键“”可以为“”或“”，或者同时包含“”和“”两种构型。
31、edci：1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐。
32、hobt：1-羟基苯并三唑。
33、eedq：。
34、bop：苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐。
35、dcc：n,n'-二环己基碳二亚胺。
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1.制备化合物D或其可药用盐的方法，
2.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述缩合试剂选自EDCI/HOBT。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，化合物A与EDCI的摩尔比为1:0.5-1:5。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，化合物A与HOBT的摩尔比为1:0.5-1:5。
5.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述反应还包含缚酸剂，所述缚酸剂选自吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、三乙醇胺的一种或多种。
6.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，化合物A与化合物B在EDCI、HOBT和三乙胺存在下反应形成化合物C，其中化合物A与EDCI的摩尔比为1:1-1:3，化合物A与HOBT的摩尔比为1:1-1:3。
7.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述方法还包括化合物C在还原剂存在下反应形成化合物D的步骤，所述还原剂选自硼烷二甲硫醚，
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，化合物C与还原剂的摩尔比为1:1~1:2。
9.根据权利要求1所述的
10.化合物C或其盐，
...【技术特征摘要】
1.制备化合物d或其可药用盐的方法，
2.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述缩合试剂选自edci/hobt。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，化合物a与edci的摩尔比为1:0.5-1:5。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，化合物a与hobt的摩尔比为1:0.5-1:5。
5.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述反应还包含缚酸剂，所述缚酸剂选自吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、三乙醇胺的一种或多种。
6.根据权利要求1或2所述的方法，...
【专利技术属性】
技术研发人员：戚利强，车军强，侯宪山，尹瑞，杨春，侯学振，刘素平，赵月，
申请(专利权)人：江苏恒瑞医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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